烟酰胺是维生素B3家族中的一员，是外用护肤品和化妆品中重要的功能性成分。从药物角度看，烟酰胺可用于治疗寻常性痤疮、黄褐斑和银屑病等疾病。从药妆角度看，烟酰胺是一种多用途抗衰老成分。本综述深入探讨了烟酰胺作为药物和药妆的相关机制。评估了烟酰胺在护肤品中不断发展的作用，重点关注其生化机制。最后，展望了烟酰胺在皮肤填充剂和替代注射制剂中的新适应症和潜在应用。
烟酰胺功能和活性的机理研究
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1.烟酰胺对NAD+依赖性酶的调节作用
烟酰胺对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的形成至关重要，影响着对基本细胞活动至关重要的几种酶的活性，如NAD+依赖性去乙酰化酶（sirtuins）和聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)。sirtuins和PARP都是基本细胞生化途径的一部分，功能和作用相互交织。例如，烟酰胺通过抑制sirtuin1（SIRT-1），增加了PARP-1的活性，发挥抗炎作用。因此，烟酰胺可视为一种PARP-1激动剂。除了降低促炎细胞因子的表达水平外，PARP-1酶还在DNA修复中发挥重要作用。
2.烟酰胺的抗氧化活性
氧化应激（即活性氧[ROS]和自由基的产生）通常被认为是皮肤老化的核心驱动因素。ROS和自由基的产生途径复杂，涉及多种酶，如还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和一氧化氮合酶（NOS）。烟酰胺与较低的NADP/NADPH比值相关，因此使用烟酰胺可能会降低NADPH氧化酶的表达和活性。烟酰胺会干扰NOS的活性，但其确切机制尚不明确。除了调节NADPH氧化酶和NOS的作用外，烟酰胺还能提高过氧化氢酶的酶活性，将过氧化氢转化为氧气和水。此外，烟酰胺还能够直接中和ROS和自由基。体内外研究均证明烟酰胺能防止蛋白质氧化和脂质过氧化（图1），这种抗氧化功能可保护细胞膜完整性。
图1：烟酰胺在ROS级联中的细胞内抗氧化机制概述。参与级联的关键酶用灰色方框表示。烟酰胺对酶的抑制作用用红色表示。烟酰胺的刺激作用用绿色箭头表示。
3.烟酰胺的抗炎活性
氧化应激会加剧炎症反应，烟酰胺具有很强的抗氧化活性，可减少炎症反应。除了降低ROS水平，烟酰胺还可通过PARP调节抑制促炎细胞因子的分泌。烟酰胺可直接抑制PARP，使NOS表达减少，从而减少一氧化氮（NO）的合成。此外，烟酰胺对PARP的抑制还能减少前列腺素E2（PGE2）的分泌和髓过氧化物酶的活性，有助于发挥抗炎作用。烟酰胺可通过控制NFκB介导的转录来抑制促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）-α、PGE2、白细胞介素（IL）-1、IL-6和IL-8）的产生，并增加抗炎介质（如IL-10和巨噬细胞清道夫受体（MRC）-1）的产生。通过降低炎症介质的水平，烟酰胺可防止角质细胞衰老，从而减少衰老相关分泌表型（SASP）的产生。烟酰胺的抗炎作用还能稳定肥大细胞（即真皮中的肥大细胞），抑制小鼠肥大细胞脱颗粒和过敏反应。
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4.烟酰胺的抗菌活性
烟酰胺被证明具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性，这种特性使烟酰胺成为治疗痤疮的有效物质。烟酰胺不会直接杀灭细菌，其抗菌活性主要归因于对中性粒细胞的刺激作用和抗菌肽（AMP）的合成。AMPs是皮肤先天免疫系统的一部分，对革兰氏阳性和阴性细菌具有广泛的抗菌活性，还具有抗真菌和抗病毒活性。体外研究显示，烟酰胺溶液可刺激AMPs的合成，从而保护皮肤免受感染。此外，烟酰胺可选择性地增强中性粒细胞对金黄色葡萄球菌和啮齿类柠檬酸杆菌的杀伤作用。
5.烟酰胺减少皮脂生成的活性
研究显示，局部使用2%至5%烟酸酰胺制剂可有效减少皮脂分泌，对亚洲人和白种人更有效。但烟酰胺的皮脂抑制作用机制尚不明确。维生素B3家族中的烟酸可激活烟酸受体（HCA2），而HCA2受体能调节人体皮脂细胞的皮脂分泌。烟酰胺不会与HCA2受体结合，但有人认为烟酰胺可以转化为烟酸，从而间接减少皮脂分泌。
6.烟酰胺的皮肤抗黄活性
糖化是一种发生在蛋白质（如真皮胶原）与内源性糖之间的自发的氧化交联反应，可形成晚期糖基化终产物（AGEs），影响皮肤的不同结构和生理功能。AGEs可使皮肤发黄，但抗氧化剂可防止AGEs的生成。烟酰胺的抗氧化活性，使其成为天然的抗氧化剂，可减少皮肤发黄/变黄。
7.烟酰胺的美白活性
烟酰胺可用于治疗色素沉着。研究显示4%的烟酰胺溶液成功减少了腋下色素沉着。烟酰胺能明显改善色素沉着，这与烟酰胺的抗黑色素生成作用有关。关于烟酰胺的抗黑色素生成作用，研究表明，烟酰胺分子不会影响酪氨酸酶的催化活性或黑素细胞中的黑素生成，这意味着烟酰胺似乎不会影响黑色素的合成。但有研究表明烟酰胺阻断了黑素小体从黑素细胞向周围角质细胞的转移。因此，烟酰胺具有抗黑素生成作用，且具有剂量依赖性和可逆性，但黑素体转移的确切抑制机制有待进一步探索。
8.烟酰胺对皮肤细胞外基质（EMC）和皮肤屏障的增强作用
蛋白质合成的减少与ROS的增加有关，ROS的增加会诱导细胞衰老和ECM成分的降解，从而导致皮肤过早衰老。烟酰胺的内在抗氧化活性有助于细胞平衡，维持皮肤ECM的完整性。肥大细胞脱颗粒会导致成纤维细胞衰老，烟酰胺能通过多种机制稳定肥大细胞（即真皮中的肥大细胞），有助于维持成纤维细胞的正常活性。
成纤维细胞会分泌基质金属蛋白酶（MMP）可导致胶原降解。ROS和炎性细胞因子会刺激MMP的合成，烟酰胺具有抗氧化和抗炎活性，可抑制MMP的合成。胶原糖基化会对ECM分子组织产生负面影响，烟酰胺的抗氧化作用可防止胶原糖基化，从而有助于皮肤ECM的完整性。
烟酰胺可通过激活丝氨酸棕榈酰转移酶(即鞘脂合成的关键酶)的mRNA表达和加速角质细胞分化来促进神经酰胺的合成。烟酰胺可预防因光老化和氧化应激引起的角质细胞衰老。总之，烟酰胺可同时影响成纤维细胞和角质细胞，改善ECM质量和皮肤屏障完整性，从而全面提高皮肤的健康水平。
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9.烟酰胺的皮肤抗衰老活性
烟酰胺可防止细胞衰老，烟酰胺的抗衰老活性主要来源于其抗炎作用，如减少炎症介质和抑制肥大细胞脱颗粒，此外烟酰胺还能逆转由氧化应激引起的DNA损伤积累。成纤维细胞和角质细胞的衰老与胶原蛋白、弹性蛋白和角蛋白的合成减少有关。多项研究表明烟酰胺具有刺激胶原蛋白、弹性蛋白和神经酰胺生成的作用。因此，烟酰胺可在细胞水平上明显改善皮肤ECM的质量，从而逆转明显的衰老迹象。烟酰胺是NAD+的前体，可调节细胞的氧化还原状态，平衡各种细胞代谢物的水平。烟酰胺的抗衰老作用可能不是一个特定的特征，而是其整体活性的综合结果（图2）。
图2：烟酰胺影响皮肤的主要过程及其产生的生物学功能概览
烟酰胺制剂的挑战与机遇
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烟酰胺主要在表皮或真皮层发挥作用，大多数烟酰胺制剂（即市场上销售的制剂）都是外用制剂。这些制剂必须能够实现透皮给药，才能发挥烟酰胺活性的全部潜力。但透皮给药具有挑战性，因为分子需要渗透角质层（即皮肤的最外层）。
角质层主要由死亡的角质细胞组成，细胞间基质主要由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成。而烟酰胺是I类药物，具有高水溶性和高渗透性，透皮给药困难。烟酰胺的渗透和沉积高度依赖于特定的渗透促进剂。研究显示将烟酰胺分子包封到油囊中，然后将其悬浮在水凝胶中用于局部，可增加烟酰胺沉积，降低渗透(即低全身分布)。
透皮给药的一种便捷方法是直接将烟酰胺注射到真皮层。除了化妆品应用外，烟酰胺注射剂还可用于治疗维生素缺乏症和作为速效皮下胰岛素制剂的吸收调节剂。交联透明质酸（HA）皮肤填充剂因其质量、功效和可逆性成为化妆品中最受欢迎的注射制剂之一。含有烟酰胺的HA皮肤填充剂，可能会提高产品的稳定性，从而延长其停留时间。此外，在HA填充剂中加入烟酰胺能促进维生素对真皮层的作用。研究表明，交联HA基水凝胶可有效地负载和释放烟酰胺，这些皮肤填充剂可能会成为未来烟酰胺给药方式的理想载体（图3）。
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图3：烟酰胺制剂及其在皮肤中的渗透/给药。含水制剂（A）在角质层的渗透力非常有限。水包油制剂（B）烟酰胺在表皮中的渗透性增强。水溶液（C）和水凝胶（D）皮内注射可提高烟酰胺的生物利用率和有效性。
结 论
烟酰胺具有良好的皮肤耐受性，对NAD+合成、PARP和sirtuin调节至关重要。烟酰胺可作用于细胞内的基本生化反应，