在系統性紅斑狼瘡(SLE)患者免疫耐受喪失中，受損細胞死亡過程受損和I型幹擾素(IFN)信号傳導通路上調起核心作用。一項2期臨床試驗資料分析顯示，使用阿尼魯單抗（Anifrolumab）阻斷I型IFN信号可抑制與疾病活動相關的發炎蛋白，改善心髒代謝性疾病的标志物，逆轉SLE相關淋巴細胞減少症、中性粒細胞減少症和血小闆減少症。在此背景下，國外學者對TULIP- 1和TULIP-2臨床試驗的患者群體進行轉錄組學和蛋白質組學分析，以進一步探索用阿尼魯單抗阻斷I型IFN受體亞基1治療SLE的免疫調節機制。
研究設計
TULIP-1和TULIP-2研究均為多中心、雙盲、随機、安慰劑對照、52周的3期試驗，納入患者為接受标準治療的中度至重度成年SLE。在标準治療基礎上，患者随機接受靜脈注射阿尼魯單抗(TULIP-1包括兩個劑量組，分别為150m和300mg；TULIP-2的劑量組為300mg，每4周給藥一次，持續48周。
利用全基因組RNA測序(RNA- seq)分析全血中18017個基因的表達情況(彙總TULIP；阿尼魯單抗，n = 244；安慰劑組，n=258)。使用Olink和Simoa試劑盒分析184種血漿蛋白(TULIP-1；阿尼魯單抗，n = 124；安慰劑組，n=132)進行分析。本研究分析僅使用了阿尼魯單抗 300mg組和安慰劑組的資料。
研究結果
✦
•
1.阿尼魯單抗 vs. 安慰劑：上千種基因差異性表達，I型IFN誘導基因為其中之一
與安慰劑相比，在第24周，阿尼魯單抗與安慰劑相比，1681個基因下調(PFDR<0.05)， 1170個基因上調(PFDR<0.05)；在第52周，2092個基因下調，1645個基因上調。在第24周、第52周的上調基因中，789個基因重疊，在下調的基因中，1420個基因重疊。I型IFN誘導基因是被顯著下調的基因之一。
在通路調節方面，與安慰劑相比，阿尼魯單抗在第52周顯著下調或上調多條通路，作者列出了前25條（表達上調：NES > 0；表達下調：NES < 0；PFDR≤0.001），見圖1。其中，IFN-α/-β29下遊的數條胞内信号通路被抑制，包括Janus激酶/信号轉導和轉錄激活子，活化B細胞的磷酸肌苷3-激酶和核因子kappa輕鍊增強子，以及絲裂原活化蛋白激酶途徑。與IFN-γ - 29相關的多條通路下調，包括IFN-γ介導的凋亡誘導和增殖抑制以及IFN-γ作用于細胞外基質和細胞分化的通路。
圖1 在52周時阿尼魯單抗下調或上調基因的通路分析
注：來自 TULIP- 1和TULIP- 2的彙總分析；FDR，錯誤發現率；GSEA，基因集富集分析；NES，标準化富集得分；PFDR， 經FDR校正後的p值
✦
•
2. 阿尼魯單抗 vs. 安慰劑：41種蛋白差異性表達，IFN-λ為其中之一
在52周時，阿尼魯單抗調節了41種蛋白，其中34種蛋白被下調(PFDR≤0.05)，涉及IFN-λ ， IFN-γ誘導的趨化因子，調節和募集單核細胞的趨化因子，具有B細胞和T細胞調節功能的細胞因子和趨化因子，T細胞調節分子；包括惡性良性腫瘤壞死因子（TNF）相關誘導凋亡配體受體3在内的7種蛋白被顯著上調（圖2）。
圖2 阿尼魯單抗 300mg組和安慰劑組患者1年的蛋白質水準軌迹（縱向線性混合效應模型）
注：資料來自于TULIP-1試驗中蛋白表達
✦
•
3. 阿尼魯單抗 vs. 安慰劑：淋巴細胞計數增加，并保持穩定至52周
與安慰劑相比，阿尼魯單抗在第52周顯著(PFDR≤0.01)下調的子產品包括與IFN活性相關的子產品，非IFN通路包括抗原呈遞、中性粒細胞和單核細胞子產品。與淋巴細胞和T細胞相關的部分子產品、與蛋白質修飾和合成相關的子產品被顯著上調（圖3）。
圖3 52周時轉錄組子產品基因集富集分析
在接受阿尼魯單抗治療的患者中，粘膜相關恒定T細胞和γδT細胞的估計比例增加，單核細胞的估計比例從基線到第52周下降，而接受安慰劑治療的患者則保持穩定（圖4）。在阿尼魯單抗治療組中，全血細胞計數種淋巴細胞計數從基線到第8周持續增加，并保持穩定直到第52周，而安慰劑組則沒有觀察到此現象。
圖4 細胞類型豐度預測（A）和淋巴細胞計數（B）
注：MAIT，粘膜相關恒定T；NES，标準化富集得分；PFDR，經FDR調整的p值。
研究讨論
通過轉錄組學、蛋白組學的方式，該研究洞悉了阿尼魯單抗阻斷I型IFN信号傳導的免疫調節機制。使用阿尼魯單抗阻斷I型IFN可調節多種發炎通路，包括在SLE免疫發病機制中起關鍵作用的凋亡、先天和适應性免疫機制。I型IFN經阿尼魯單抗阻斷後，細胞凋亡、中性粒細胞胞外陷阱細胞死亡途徑被抑制。阿尼魯單抗可影響先天免疫和适應性免疫，下調漿細胞和單核細胞的多個基因子產品，上調T細胞和淋巴細胞子產品，增加淋巴細胞計數，表明阿尼魯單抗抑制I型IFN受體亞基1可能有助于逆轉SLE患者中觀察到的免疫細胞組成失衡。
研究結論
I型IFN受體亞基1下遊多條通路是SLE發病的關鍵驅動因素，抑制I型IFN信号傳導通路可産生有利的臨床結果。
參考文獻：
Baker T, Sharifian H, Newcombe PJ, et al. Type I interferon blockade with anifrolumab in patients with systemic lupus erythematosus modulates key immunopathological pathways in a gene expression and proteomic analysis of two phase 3 trials. Ann Rheum Dis. 2024 May 3:ard-2023-225445. doi: 10.1136/ard-2023-225445.
醫脈通是專業的線上醫生平台，“感覺世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平台的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列産品，全面滿足醫學工作者臨床決策、擷取新知及提升科研效率等方面的需求。