編者按：慢性腎髒病（CKD）是糖尿病最主要的微血管并發症之一，病變可累及全腎（包括腎小球、腎小管、腎間質等），是目前引起終末期腎髒病（ESKD）的主要原因[1]。鹽皮質激素受體（MR）過度激活是導緻糖尿病患者腎髒病進展和心血管受損的關鍵驅動因素。非奈利酮是一種全新的非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（ns-MRA），已有證據顯示其在糖尿病合并CKD中具有良好的應用前景。
随着非奈利酮在中國上市近2年來臨床用藥經驗日漸豐富，其卓越的療效被越來越多的醫生和患者認可。為了指導或幫助更多的醫生規範治療2型糖尿病（T2DM）相關CKD患者，同時也為了實作第19個世界腎髒日（WKD）提出的“人人享有腎髒健康：促進醫療平等，優化用藥實踐”的目标，為此，北京大學人民醫院林矗醫生分享了1例使用非奈利酮治療T2DM相關CKD患者的診療經驗，并邀請北京大學人民醫院内分泌科主任醫師蔡曉淩教授進行點評。本刊整理核心内容，供讀者查閱。
病例作者
林矗醫生
點評專家
蔡曉淩教授
病例資訊
女，67歲，因“發現血糖升高5年，尿中泡沫增多3個月”入院。
現病史
5年前體檢發現空腹血糖9.8 mmol/L，無多飲、多食、多尿、體重下降，外院完善相關檢查後診斷“2型糖尿病”，予以二甲雙胍0.5 g tid治療，監測血糖控制可。3年前患者因血糖控制不佳就診于外院，查空腹血糖8.9 mmol/L，餐後血糖14.4 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）9.8%，在原二甲雙胍治療基礎上加用恩格列淨10 mg qd、西格列汀100 mg qd治療，血糖逐漸改善。3個月前患者發現尿中泡沫增多，無尿頻、尿急、尿痛，尿蛋白+，尿酮體陰性，尿白蛋白肌酐比值（UACR）226.3 mg/g；HbA1c 7.6%。病程中無視物模糊，無肢體麻木，無手套、襪套樣改變，小便如前所述，大便未見異常，精神、食欲、睡眠可，體重無明顯改變。
既往史、家族史
高血壓病史5年，血壓最高180/100 mmHg，平素厄貝沙坦150 mg qd治療，血壓控制在110~120/70~80 mmHg；高脂血症病史4年，平素血脂康治療；高尿酸血症，平素苯溴馬隆50 mg qd降尿酸治療；無吸煙飲酒史；家族史無特殊。
體格檢查
血壓125/80 mmHg，心率82次/分，體重指數（BMI）25.5 kg/m2，心肺腹查體未見異常，雙下肢無水腫。
輔助檢查
HbA1c 7.4%，血肌酐91 μmol/L，估算的腎小球濾過率（eGFR）56.82 ml/（min·1.73m2），UACR 314.89 mg/g，尿糖4+，尿蛋白+，血鉀4.45 mmol/L，尿酮體陰性。超聲心動圖提示二尖瓣、三尖瓣輕度反流；左室舒張功能減低；左室射血分數（LVEF）為62%。無糖尿病視網膜病變（DR）。
初步診斷
2型糖尿病
糖尿病腎病（G3aA3期）
高血壓病3級（極高危）
高脂血症
高尿酸血症
臨床診療思路及用藥調整
該患者已使用腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASi）厄貝沙坦治療，雖然血壓控制平穩，但仍有大量蛋白尿；接受鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）恩格列淨和西格列汀降糖治療，血糖控制改善；高脂血症、高尿酸血症控制可。根據國内外指南推薦，糖尿病相關CKD患者需采取綜合管理措施，同時使用具有腎髒和心血管獲益的藥物。考慮到非奈利酮是糖尿病相關CKD治療領域的又一重大突破，2023版美國糖尿病協會（ADA）指南[2]、2022版改善全球腎髒病預後組織（KDIGO）CKD患者糖尿病管理指南[3]均推薦，T2DM相關CKD患者建議使用具有腎心獲益的ns-MRA治療。
是以，林矗醫生在維持原有的降壓、降糖、調脂和降尿酸治療基礎上，加用降低蛋白尿、保護腎心的藥物非奈利酮。因為該患者血鉀水準正常，eGFR 56.82 ml/（min·1.73m2），故先給予非奈利酮10 mg qd進行起始治療。并囑監測血鉀和eGFR。
第1次随訪：該患者接受非奈利酮10 mg qd治療1個月後，eGFR為50.70 ml/（min·1.73m2），較治療前輕度下降約11%，UACR降至227.05 mg/g，降幅約28%，尿正常提示尿蛋白陰性，血鉀4.36 mmol/L。根據指南和非奈利酮産品說明書，起始治療4周内及時監測血鉀和eGFR，結果顯示，血鉀≤4.8 mmol/L，且eGFR較1個月前降低小于30%，故增加至标準劑量20 mg qd繼續治療。
第2次随訪：該患者接受非奈利酮20 mg qd治療1個月後，與第1次随訪相比，eGFR為50.90 ml/（min·1.73m2），幾乎無變化，而UACR顯著降低至接近正常水準（32.44 mg/g），降幅高達86%，尿正常提示尿蛋白陰性，血鉀4.68 mmol/L。治療期間UACR顯著降低，療效确切，eGFR無明顯變化，血鉀一直在正常範圍内，故繼續維持目前标準劑量治療，以獲得遠期腎心獲益。
專家點評
據估計，CKD影響全球超過8.5億人，2019年導緻310多萬人死亡。目前腎髒病是人類死亡的第八大原因，如果不加以解決，預計到2040年，其将成為第五大死亡原因。在過去的三十年中，CKD治療工作的重點是準備和提供腎髒替代療法，而最近治療上的突破，為預防或延緩疾病進展、減輕心血管疾病等并發症以及腎衰竭提供了前所未有的機會，最終提高CKD患者的生活品質，延長壽命[4]。
随着疾病譜的變化，目前糖尿病已代替腎小球疾病，是導緻CKD的首要原因，大陸T2DM合并CKD患者人數已超過3100萬[5]。蛋白尿是CKD的早期标志物，也是心血管疾病的标志物[6]，尤其是UACR與CKD進展及相關并發症的關系更為密切。T2DM相關CKD病情進展迅速，随着UACR升高，患者進展至ESKD和心血管事件的風險顯著增加。一旦進入大量蛋白尿期後，進展至ESKD的速度約為其他腎髒病變的14倍[7]。是以，2023版ADA指南推薦所有T2DM患者每年至少檢測一次尿白蛋白（如UACR）或eGFR，而對于糖尿病相關CKD患者，根據疾病分期每年監測1~4次尿白蛋白（如UACR）和eGFR，以及早發現，及時幹預，減少腎衰竭和心血管事件的發生[2]。
該患者發現泡沫尿3個月，UACR達314.89 mg/g，處于大量白蛋白尿階段，eGFR中度下降，意味着CKD進展迅速，且進一步發展的風險極高，需盡快降蛋白尿治療。起始非奈利酮10 mg qd治療4周後，UACR降低約28%，調整至标準劑量20 mg qd治療4周後，UACR進一步顯著下降86%，且接近正常水準。治療期間規範監測血鉀一直處于正常範圍内，eGFR僅輕度下降。這提示，在RASi和SGLT2i治療的基礎上，非奈利酮可進一步顯著降低UACR且呈劑量依賴性，有利于減少CKD進展和心血管事件風險，安全耐受性良好。是以，在臨床實踐中，規範使用非奈利酮并選擇合理的治療劑量是患者獲得最佳療效的基礎。
回到指南，時隔12年，2024版KDIGO CKD評估與管理指南重磅釋出，對于其他标準治療後仍存在持續性白蛋白尿、CKD進展和心血管事件高風險的T2DM成人患者，ns-MRA是最佳選擇[8]。同樣，自2022年起ADA指南納入并予以ns-MRA最進階别推薦。與2023 ADA指南相比，2024 ADA指南在整體延續對非奈利酮的3個A級推薦基礎上，又新增心衰獲益相關A級推薦，以延緩CKD進展和降低心血管事件及心衰住院風險[9]。非奈利酮是目前唯一有确證心腎獲益證據的ns-MRA，對血鉀影響小。與傳統甾體類MRA相比，非奈利酮對鹽皮質激素受體（MR）具有更高的選擇性、更強的親和力，能夠全面高效地阻斷醛固酮導緻的MR過度激活，直擊發炎纖維化本質，延緩其對腎髒結構和功能造成的損傷[10]。
2024版KDIGO指南和2024 ADA指南給予後起之秀的非奈利酮如此之高的肯定，是基于其兩項Ⅲ期臨床試驗（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）提供的循證醫學證據。FIDELIO-DKD研究中位随訪2.6年，結果顯示，在最大RASi耐受劑量基礎上，非奈利酮顯著降低腎髒複合終點風險18%、心血管事件風險14%，用藥4個月後顯著降低UACR達31%且保持穩定[11]。
FIGARO-DKD研究中位随訪3.4年，結果顯示，非奈利酮顯著降低心血管事件風險13%、心衰住院風險29%（FIGARO-DKD研究人群中僅7.8%有心衰病史）、腎髒複合終點風險23%，治療4個月後顯著降低UACR達32%且保持穩定[12]。此外，FIDELITY研究（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的彙總研究）和FIGARO-DKD研究均顯示，對于在RASi正常治療基礎上已使用SGLT2i的患者，非奈利酮可進一步降低UACR[13-14]（圖1）。這提示，面對臨床治療複雜的患者，非奈利酮治療仍可顯著降低大量蛋白尿，長期使用可顯著降低eGFR持續下降、腎衰竭和心血管事件風險。
圖1. 對于基線已使用SGLT2i的患者，非奈利酮可進一步降低UACR
值得注意的是，該患者3年前将降糖方案調整為二甲雙胍、恩格列淨和西格列汀，入院後查HbA1c為7.4%，維持原有降糖方案，經非奈利酮治療2個月後，血糖得到進一步的改善，HbA1c下降至6.9%，這其中的原因可能需要進一步分析。
綜上所述，T2DM相關CKD患者應遵循采取綜合管理措施，多方控制危險因素，并選擇有直接腎心獲益證據的ns-MRA非奈利酮治療，以提高患者生活品質，改善預後。該患者采用非奈利酮治療2個月後，大量蛋白尿幾乎降至正常水準，且血鉀和eGFR均未出現明顯波動，可見，非奈利酮可能是管理此類患者的又一“法寶”。我們希望廣大醫生能優化臨床實踐，規範用藥，選擇最佳劑量，以保證患者獲益最大化，為促進全球腎髒健康添磚加瓦。
專家簡介
蔡曉淩
畢業于北京大學，北京大學人民醫院内分泌科；主任醫師，副教授，博士研究所學生導師。主要從事新診斷糖尿病藥物治療，1型糖尿病，肥胖症診治。中華醫學會糖尿病學分會青年委員；中華醫學會糖尿病學分會教育學組委員；北京醫學會糖尿病分會委員；中國女醫師學會糖尿病專委會委員；中國康複醫學會糖尿病預防與康複專業委員會副主任委員；中國智慧工程研究會智慧健康教育工作委員會内分泌代謝專委會副主任委員；中華糖尿病雜志通訊編委；中華醫學雜志英文版通訊編委；澳洲墨爾本大學通路學者。
林矗
北京大學臨床醫學八年制博士，北京大學人民醫院内分泌科醫師，從事糖尿病藥物治療學、發炎與自身免疫相關研究，以第一作者或共同第一作者身份在eClinicalMedicine、Cardiovascular Diabetology、Diabetes Obesity Metabolism、Pharmacological Research、BMC Medicine等國際醫學專業期刊發表20餘篇原創性文章，累計引用逾200次；主持北京大學醫學部“揚帆計劃”青年培育基金1項，北京大學人民醫院基礎培育專項基金1項。
參考文獻
1.中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2020年版 ) 中國糖尿病雜志. 2021; 13 (4): 315-409.
2.American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl 1): S191-S202;
3.KDIGO Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102: S1-S128.
4.https://www.worldkidneyday.org/2024-campaign/
5.Pan X, et al. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13:892860
6.Palsson R, et al. Adv Chronic Kidney Dis.2014;21:273–280.
7.糖尿病腎髒病中西醫結合防治專家共識（2023版）.中華糖尿病雜志, 2023,15(8) : 690-702.
8.KDIGO.Kidney International. 2024；105 (Suppl 4S)：S117-S314.
9.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S1-S321.
10.Rico?Mesa JS, et al.Curr Cardiol Rep. 2020; 22(11): 140.
11.Bakris GL,et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219?2229.
12.Pitt B,et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252?2263.
13.Rssing P, et al. ASN 2021; Abstract SA-OR22；
14.McGill J. Scientific symposium presented at the European Association for the Study of Diabetes 2021.