厚樸來源于木蘭科木蘭屬植物厚樸Magnolia officinalis Rehd. et Wils.或凹葉厚樸M. officinalis Rehd. et Wils. var. biloba Rehd. et Wils.的幹燥幹皮、根皮及枝皮，中醫理論認為厚樸具有燥濕消痰、下氣除滿的功效，主治濕滞傷中、脘痞吐瀉、食積氣滞、腹脹便秘、痰飲喘咳。厚樸酚及和厚樸酚是厚樸藥材的主要活性成分，其含量已成為鑒定厚樸藥材品質的重要名額；厚樸提取物及其有效成分厚樸酚與和厚樸酚的消化系統藥理作用已被綜述［1-2］。本文綜述厚樸提取物及其有效成分止咳、平喘、防治肺損傷的呼吸系統藥理作用及其機制，以證明中醫藥理論，也為研發企業将厚樸開發為治療呼吸系統疾病的新制劑以及臨床合理應用厚樸及其有效成分治療呼吸系統疾病提供參考。
1 厚樸粗提物的呼吸系統藥理作用
江娟［3］報道給小鼠ig厚樸水煎劑6 g·kg-1，可顯著延長氨水緻小鼠咳嗽的潛伏期，潛伏期由模型對照組的平均42.63 s延長至156.10 s，咳嗽次數由24.13次減少至0.80次，也能顯著增加小鼠氣管酚紅排泌量，顯示出厚樸水煎劑的止咳祛痰作用。厚樸與遠志配伍則對抗厚樸延長咳嗽潛伏期和減少咳嗽次數的作用，也不能增強厚樸促進氣管酚紅的排泌。
馬骁等［4］報道給小鼠ig厚樸水煎劑20 g·kg-1，可顯著延長氨水緻小鼠咳嗽潛伏期（由42.79 s延長至65.00 s），咳嗽次數由19.71次降至12.00次，也能增加氣管酚紅排泌量，但不能顯著增強遠志的止咳祛痰作用。
陳斯［5］給小鼠連續3 d每天ig厚樸正丁醇提取部位或姜炙厚樸正丁醇提取部位7.5、15 g·kg-1，對氨水緻小鼠咳嗽的潛伏期由對照組的40.00 s分别延長至52.87、45.27、63.38、84.83 s，咳嗽次數由對照組的27.85次分别達到16.48、30.28、10.04、7.20次，厚樸正丁醇提取部位小劑量組的止咳作用優于大劑量組，厚樸經姜炙後的正丁醇提取部位的止咳作用呈劑量相關地增強。但是厚樸醋酸乙酯提取部位和姜炙厚樸醋酸乙酯提取部位隻能延長咳嗽潛伏期，均不減少咳嗽次數，姜炙能增強厚樸延長咳嗽潛伏期的作用［6］。
朱元元等［7］報道厚樸總生物堿的水溶性部位品質濃度在0.01、0.05、0.1、0.2 g·L-1時并不影響豚鼠離體氣管平滑肌平衡時的張力，但能抑制乙酰膽堿引起的收縮；而厚樸總生物堿的油溶性部位在低品質濃度（≤0.05 g·L-1）時能收縮靜息時的氣管平滑肌，但在高品質濃度（≥0.1 g·L-1）對平衡時的氣管平滑肌有舒張作用，厚樸油溶性生物堿在0.1 g·L-1時能抑制乙酰膽堿引起的氣管收縮，但在0.2 g·L-1時不抑制乙酰膽堿引起的氣管收縮，提示在厚樸油溶性生物堿中存在對氣管平滑肌作用互相對抗的複雜成分。
2 厚樸酚的呼吸系統藥理作用
2.1 防治哮喘
Huang等［8］在給小鼠卵白蛋白緻敏的同時連續21 d每天ig厚樸酚12.5、25、50 mg·kg-1，可劑量相關地降低變異性哮喘小鼠的氣道阻力和提高肺的順應性，即能提高哮喘小鼠的肺功能；也能劑量相關地抑制白細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞浸潤到支氣管肺泡灌洗液，降低支氣管肺泡灌洗液和血清中卵白蛋白特異性免疫球蛋白（IgE）水準；也劑量相關地降低支氣管肺泡灌洗液中白細胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13水準，Th17細胞因子IL-6、IL-17水準，提高幹擾素-γ水準，即能恢複Th1/Th2細胞因子平衡，也能劑量相關地降低支氣管肺泡灌洗液和脾髒中Th17細胞數量；也能劑量相關地恢複卵白蛋白攻擊後的肺結構，減輕發炎，抑制嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤到肺組織，并認為厚樸酚通過下調Janus激酶（JAK）/信号傳導及轉錄激活蛋白（STAT）/Notch信号，産生抗炎作用，進而降低氣道的高敏反應性，最終産生防治哮喘的藥理作用。
Luo等［9］用卵白蛋白緻敏小鼠模型在卵白蛋白攻擊前連續7 d每天ip厚樸酚20 mg·kg-1能顯著減少支氣管黏膜上皮的炎性細胞浸潤數，進而減輕氣道發炎；顯著減少肺組織中膠原沉積及肺上皮細胞胞漿内黏液成分和杯狀細胞數，減輕肺發炎和黏液分泌；網絡藥理學研究發現精氨酸酶-1、基質金屬蛋白酶（MMP）-12、信号轉導及轉錄激活因子-1（STAT1）和磷酸二酯酶-4B基因是厚樸酚治療哮喘的潛在靶點，這4個基因都與哮喘過程中免疫反應、細胞因子反應有關；厚樸酚顯著減少卵白蛋白哮喘小鼠的嗜酸性粒細胞數量，顯著提高記憶B細胞、漿細胞和活化的CD4 T細胞水準及γ-幹擾素、α-幹擾素的反應，認為厚樸酚是通過提高哮喘小鼠STAT1和下調精氨酸酶-1、磷酸二酯酶-4B、MMP-12表達的機制，防治哮喘的。
厚樸酚具有顯著的抗炎、抗變态反應作用［10］。厚樸酚能濃度相關地抑制鈣離子載體A23187刺激人多形核白細胞釋放白三烯-B4和白三烯-C4，半數抑制濃度（IC50）為0.7 μmol·L-1［11］。厚樸酚0.01～
10 µmol·L-1可濃度相關地抑制A23187刺激正常人和支氣管哮喘患者的多形核白細胞釋放白三烯-B4和白三烯-C4，其中厚樸酚抑制哮喘患者多形核白細胞釋放白三烯-C4的作用顯著強于對正常人的多形核白細胞［12］。
Wang等［13］研究厚樸酚抑制離體大鼠中性粒細胞的氧消耗，其抑制活性氧（ROS）生成的IC50為15.4 µmol·L-1，也能抑制趨化三肽誘導大鼠中性粒細胞發生突發性呼吸，由于厚樸酚抑制趨化三肽誘導中性粒細胞蛋白酪氨酸磷酸化的IC50為24.0 µmol·L-1、誘導絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）p42/44磷酸化的IC50為28.5 µmol·L-1，認為厚樸酚主要是通過抑制趨化三肽誘導蛋白酪氨酸磷酸化和MAPK磷酸化，抑制中性粒細胞突發性呼吸發生。Taniguchi等［14］報道給小鼠ig厚樸酚100 mg·kg-1能顯著抑制2，4，6三硝基氯苯引起的耳腫脹，抑制率達23.6%，由于厚樸酚又能濃度相關地抑制刀豆蛋白A誘導人淋巴細胞母細胞化，認為厚樸酚可通過抑制IV型變态反應而産生平喘作用。
Ko等［15］報道厚樸酚0.1～100 µmol·L-1可濃度相關地抑制高鉀或卡巴膽堿引起的豬氣管平滑肌收縮，但不影響其基礎張力，洗去藥物後抑制作用仍在，說明厚樸酚的抑制作用是不可逆的；厚樸酚也能濃度相關地抑制高鉀去極化時引起的Ca2+依賴性氣管平滑肌收縮；鈣通道阻滞劑能減弱卡巴膽堿引起收縮的30%，但不能進一步增強厚樸酚的抑制收縮作用，如果洗去預處理的鈣通道阻滞劑可部分恢複厚樸酚抑制卡巴膽堿引起的收縮反應；因為厚樸酚不影響咖啡因引起的豬氣管平滑肌收縮，認為厚樸酚可能是通過阻斷電壓門控的Ca2+通道，而不是細胞内鈣庫釋放鈣離子，即通過阻斷Ca2+内流，松弛氣管平滑肌，産生平喘作用。
Wu等［16］采用全細胞膜片鉗制技術，發現厚樸酚可逆地增加人氣管平滑肌細胞的K+外向電流幅度，而芋螺毒素肽或蕈青黴素都能對抗厚樸酚提高K+外向電流幅度，但格列本脲不能對抗；厚樸酚也能增強大電導Ca2+激活K+通道的活性，能濃度相關地提高這些通道的開放率，半數有效濃度（EC50）為1.5 µmol·L-1，且通道開放率與平滑肌細胞内鈣離子濃度無關，認為厚樸酚是通過提高解離和門控常數，改變細胞大電導Ca2+激活K+通道的動力學行為，直接提高大電導Ca2+激活K+通道的活性，産生平喘作用。總之，厚樸酚通過抗炎、抗變态反應的機制和松弛支氣管平滑肌的機制，産生平喘作用。
2.2 防治肺損傷
段錦旗等［17］報道給大鼠連續3 d每天ip厚樸酚4、8 mg·kg-1，對盲腸結紮穿孔法制作的膿毒症誘發急性肺損傷具有保護作用，使膿毒症大鼠肺泡結構完整，僅有少量炎性細胞浸潤，肺組織病理評分由對照組的平均18.52分分别降至12.43和5.26分；下調肺組織中磷酸化核因子-κB（NF-κB）p65和磷酸化NF-κB抑制蛋白（IκBα）的表達量以及惡性良性腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、細胞間黏附分子-1、巨噬細胞發炎蛋白-2、丙二醛（MDA）含量和黃嘌呤氧化酶活性，上調超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，認為厚樸酚是通過抗氧化和抗炎機制，抑制膿毒症大鼠急性肺損傷的。
Kong等［18］在給大鼠行盲腸結紮穿孔建立膿毒症前或後iv厚樸酚0.001～10 μg·kg-1，當預處理劑量達到1 μg·kg-1時能顯著提高膿毒症大鼠的存活率，而在膿毒症發生後6 h給與厚樸酚，則劑量需達到10 μg·kg-1時方可有效，說明預先給藥的作用強于治療給藥；厚樸酚也能劑量相關地減輕膿毒症大鼠血漿、肝、肺的脂質過氧化反應，說明厚樸酚是通過抗氧化作用，提高膿毒症大鼠的存活率；厚樸酚也能顯著降低膿毒症大鼠血漿和肺組織的TNF-α水準和肺組織的滲透性，認為厚樸酚也可通過抗炎作用提高膿毒症大鼠的存活率［19］。
脂多糖（LPS）即細菌内毒素，是引起盲腸結紮穿孔性膿毒症的主要細菌毒素。王雪冰［20］采用ip LPS替代盲腸結紮穿孔建立膿毒症急性肺損傷模型，發現在造模前30 min，ip厚樸酚4、8 μg·kg-1可使膿毒症大鼠的肺組織病理改變明顯好轉，病理形态學評分由模型對照組的平均11.8分分别降至7.9、5.6分，并下調血清中TNF-α和IL-1β含量。莫斯喻等［21］給小鼠預先ig厚樸酚50 mg·kg-1連續7 d能明顯抑制ip LPS引起的小鼠過表達炎性細胞因子和全身性發炎反應。
付雲賀［22］在給鼻腔滴注LPS制作急性肺炎模型前1 h，ip厚樸酚5、10、20 mg·kg-1，結果能劑量相關地降低肺泡灌洗液中炎性細胞總數和中性粒細胞、巨噬細胞數以及TNF-α、IL-1β、IL-6的水準，降低小鼠肺髒濕/幹品質比及肺組織髓過氧化物酶活性，減輕肺組織炎性細胞浸潤和肺泡壁增厚；采用LPS刺激巨噬細胞RAW264.7制作細胞發炎模型，發現厚樸酚15、30、60 mg·L-1可濃度相關地抑制LPS誘導RAW264.7細胞TNF-α、IL-1β、IL-6的基因和蛋白表達、把關受體-4（TLR-4）、NF-κB和MAKP的蛋白表達，認為厚樸酚是通過結合并激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ），下調TLR-4表達，進而抑制下遊NF-κB和MAPK的活性，下調炎性細胞因子的表達，産生抗肺炎作用的。
研究表明厚樸酚濃度相關地對抗LPS誘導小鼠RAW264.7細胞的發炎反應，抑制炎性細胞因子（如誘導型一氧化氮合酶、環氧化酶-2、NF-κB、IL-1、IL-6等）表達，認為厚樸酚及和厚樸酚是通過阻滞磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、細胞外信号調節激酶（ERK）/MAPK和激活核因子紅細胞系相關因子-2（Nrf2）/血紅素氧合酶（HO-1）的抗氧化通路，抑制吞噬細胞的炎性細胞因子表達，阻滞發炎媒體的合成與釋放［10］。
李貞茂等［23］采用牛黃膽酸鈉逆行膽胰管注射制備大鼠壞死性胰腺炎模型，在造模後5 min，iv厚樸酚2 mg·kg-1可顯著對抗牛黃膽酸鈉誘導肺組織中NF-κB、TNF-α和血清中IL-6、TNF-α的基因表達和澱粉酶水準，但不影響肺組織中IL-10的過表達，減輕壞死性胰腺炎并發的急性肺損傷［24］。
王燕等［25］将治療性給藥改為預防性給藥，在胰腺炎大鼠造模前15 min，iv厚樸酚200 μg·kg-1也可對抗血清和淋巴液中的IL-1β、IL-8、二胺氧化酶、D-乳酸、高遷移率屬蛋白B1（HMGB1）和晚期糖基化終末産物受體（RAGE）水準升高，以及肺、腸組織IL-1β、IL-8、TNF-α、HMGB1和RAGE的水準升高，抑制淋巴液中TLR4的過表達，認為厚樸酚通過抑制HMGB1-TLR4/NF-κB信号轉導通路，阻斷腸淋巴液中炎性細胞因子對腸黏膜屏障的傷害，通過對腸黏膜的保護作用，減少肺組織炎性細胞因子的表達，減輕急性胰腺炎大鼠肺組織充血、水腫、出血和炎性細胞浸潤，使肺組織病理評分由對照組的平均2.67分降至1.50分，起到對肺損傷的保護作用。
周陳建等［26］報道在用流感病毒H1N1鼻腔攻擊建立小鼠病毒性肺炎模型同時連續7 d每天2次ig厚樸酚96、192、384 mg·kg-1，可劑量相關地降低肺炎小鼠的肺指數，指數降低率分别為22.5%、34.1%、38.9%；通過下調肺炎小鼠肺組織的TLR-7、細胞内髓樣分化因子-88、TNF-α和NF-κB的表達，減輕肺組織的炎性細胞浸潤、肺泡結構破壞、肺泡壁增厚，産生防治病毒性肺炎的作用。
劉波等［27］采用氣管内注入博來黴素制作大鼠肺纖維化模型，在造模次日開始連續28 d每天ip厚樸酚50 mg·kg-1，結果使肺纖維化大鼠的肺指數、肺泡炎評分、肺組織羟脯氨酸含量由模型對照組的22.05 g·kg-1、2.33分、1.20 μg·mg-1分别顯著降至8.46 g·kg-1、1.16分、1.02 μg·mg-1；使肺纖維化大鼠肺組織中肺泡壁無明顯破壞、肺間隔明顯變窄，炎性細胞浸潤、肌原纖維細胞增生和成纖維細胞生成顯著減少；厚樸酚的上述抗肺纖維化作用自給藥第7天時開始顯現。
李海波［28］報道厚樸酚在1～20 µmol·L-1的低濃度時促進肺H460細胞的DNA合成和細胞生長，但在≥40 µmol·L-1時表現為抑制作用；厚樸酚1～20 µmol·L-1可濃度相關地保護肺H460細胞免遭叔丁基過氧化氫誘導的氧化應激性損傷，并提高細胞存活率，對細胞的保護作用明顯強于N-乙酰半胱氨酸。是以認為厚樸酚是通過下調p53磷酸化和PTEN的表達以及上調Akt的磷酸化，對抗叔丁基過氧化氫誘導單鍊DNA破壞和脂質過氧化反應，保護肺細胞的。
Wang等［29］在用鈣離子載體A23187胸腔内注射制作小鼠胸膜炎模型前30 min，給動物ip厚樸酚10、30 mg·kg-1，可劑量相關地減輕模型小鼠胸膜炎發炎，減少蛋白、白細胞和多形核白細胞滲漏到胸膜腔内，胸膜腔内的多形核白細胞數分别減少62.1%和88.6%；厚樸酚30 mg·kg-1組還能降低胸膜炎小鼠胸膜液中的前列腺素-E2和白三烯-B4水準，而10 mg·kg-1組沒有此作用。
給大鼠iv三油酸甘油酯可制作肺損傷模型，在iv三油酸甘油酯前1 h開始連續21 d每天ig厚樸酚50 mg·kg-1，給藥2 d後就能對抗三油酸甘油酯緻大鼠肺泡間隔增厚、炎細胞浸潤、血管充血，緻肺泡腔内炎性滲出、結構受損的脫落上皮和纖毛喪失，緻肺泡間隔、血管壁和支氣管中α-平滑肌肌動蛋白表達和膠原纖維沉積顯著增加，緻肺組織中CD68陽性巨噬細胞數顯著增加，認為厚樸酚通過抗炎、抗氧化、抗纖維化，保護肺免遭三油酸甘油酯損傷［30］。
由于厚樸酚溶解度低，Tsai等［31］将厚樸酚制成載厚樸酚聚縮酮PK3微粒，氣管内給與低劑量厚樸酚（0.5 mg·kg-1）的PK3微粒就能顯著抑制LPS引起的大鼠肺發炎反應。
3 和厚樸酚的呼吸系統藥理作用
3.1 防治哮喘
滕鴻等［32］報道采用卵白蛋白和氫氧化鋁緻敏法制作小鼠哮喘模型，在每次用卵白蛋白激發哮喘前0.5 h，給模型小鼠ig和厚樸酚0.02 mg能使哮喘小鼠的支氣管總管型面積、内壁面積、平滑肌面積由對照組的25.3、20.6、5.8 μm2分别顯著降至20.2、16.9、3.8 μm2，發炎反應輕微、黏液分泌減少，血清血管内皮生長因子由對照組的5.76 ng·mL-1降至2.81 ng·mL-1，認為和厚樸酚是通過抑制血管内皮生長因子的表達，延緩氣道重構的發生，産生平喘作用的。
秦超等［33］采用滕鴻等［32］的實驗方法，隻是将ig改為ip和厚樸酚150 µg·kg-1，肺組織病理形态檢查發現和厚樸酚能減輕支氣管管腔狹窄、支氣管管壁增厚、平滑肌層增厚、氣道上皮細胞壞死脫落、氣道和血管周圍炎性細胞浸潤；也能減少支氣管肺泡灌洗液中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、總炎性細胞數，血清中IL-4、IL-6、IL-17的水準，肺組織中MDA、DNA雙鍊斷裂的标物γH2Ax、半胱天冬酶-3、NF-κB、磷酸化JNK的蛋白表達，提高肺組織SOD、GSH-Px的活性和Bcl-2蛋白表達水準，認為和厚樸酚可通過抑制JNK和NF-κB介導的信号轉導，減輕氧化應激性發炎反應，減少氣管上皮細胞凋亡，緩解哮喘小鼠的肺組織損傷和發炎反應，産生平喘作用。劉楠等［34］還認為和厚樸酚可通過下調肺組織中TLR-2、TLR-4的基因和蛋白的過表達，進而抑制PI3K/Akt信号通路，産生平喘作用。
徐佳莉等［35］、韓鋒等［36］和付慧聰等［37］，分别報道PM2.5顆粒能加重卵白蛋白緻小鼠哮喘的症狀和肺組織損傷。如在每次用卵白蛋白激發哮喘開始時ig和厚樸酚8 μg·kg-1，可緩解PM2.5加重發炎症狀，減輕肺組織損傷、肺間質增厚、肺泡和支氣管腔空隙增大、炎性細胞浸潤；減少支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞數和降低炎性細胞因子IL-17的水準，提高IL-10水準，能下調肺組織和外周血單個核細胞中IL-17、TLR4、NF-κB和維甲酸相關孤兒核受體-γ（RORγt）的表達以及T輔助細胞-17（Th17）比例，上調調節性T細胞（Treg細胞）比例和IL-10、叉頭狀轉錄蛋白-3（Foxp3）的表達，認為和厚樸酚可通過上調Foxp3的表達，抑制TLR-4/NF-κB信号通路介導的發炎反應，也可通過平衡Th17細胞/Treg細胞的方式産生抗變應性哮喘作用。
南李剛等［38］采用大鼠進行實驗，給卵白蛋白緻敏的大鼠連續8周隔日1次霧化吸入卵白蛋白激發哮喘，在每次激發哮喘前1 h，ip和厚樸酚5 mg·kg-1或地塞米松0.5 mg·kg-1都能減輕卵白蛋白攻擊時出現的喘息、呼吸頻率加快、步履蹒跚、煩躁不安、腹肌痙攣陽性反應等現象；減輕卵白蛋白攻擊時所見的肺組織支氣管壁、平滑肌層增厚、氣道上皮細胞脫落壞死、支氣管腔狹窄、氣道及血管周圍大量炎性細胞浸潤；降低攻擊後支氣管肺泡灌洗液内炎性細胞總數、嗜酸性粒細胞數、中性粒細胞數以及血清和支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞因子IL-4、IL-6、IL-17水準和肺組織中YAP蛋白水準，和厚樸酚的上述作用與地塞米松相近，認為和厚樸酚是通過下調YAP表達，抑制慢性哮喘模型大鼠氣道發炎和氣道重塑的。
Ko等［15］報道和厚樸酚0.1～100 µmol·L-1可濃度相關地抑制高鉀或卡巴膽堿引起的豬氣管平滑肌收縮，但不影響其基礎張力，洗去藥物後抑制作用仍在，說明和厚樸酚的抑制作用是不可逆的；和厚樸酚也濃度相關地抑制高鉀去極化時引起的Ca2+依賴性氣管平滑肌收縮；鈣通道阻滞劑能減弱卡巴膽堿引起收縮的30%，但不能進一步增強和厚樸酚的抑制收縮作用，如果洗去預處理的鈣通道阻滞劑可部分恢複和厚樸酚抑制卡巴膽堿引起的收縮反應；因為和厚樸酚不影響咖啡因引起的豬氣管平滑肌收縮，認為和厚樸酚可能通過阻斷電壓門控的Ca2+通道，而不是細胞内鈣庫釋放鈣離子，即通過阻斷Ca2+内流，松弛氣管平滑肌，産生平喘作用。
3.2 防治肺損傷
王林等［39-40］在采用LPS制作急性肺損傷小鼠模型的同時ip和厚樸酚10、50 μg·kg-1可使急性肺損傷小鼠的肺濕幹品質比由模型對照組的6.85分别降至5.93、4.82，肺泡液體清除率由18%分别提高到37%、76%；劑量相關地降低支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞數、白蛋白濃度和伊文思藍濃度，即能降低肺損傷小鼠的肺泡滲透性；提高血液的氧分壓和pH值，下調血清中過表達的TNF-α、IL-1β和肺組織中髓過氧化物酶活性、脂質過氧化物MDA、ROS、蛋白質羰基含量、MMP-9、NF-κB的表達，上調肺組織中抗氧化酶SOD、過氧化氫酶、還原型GSH-Px、谷胱甘肽-S-轉移酶的活性和還原型谷胱甘肽水準，認為和厚樸酚通過抗氧化作用來抑制氧化應激性發炎反應，減輕LPS誘導的急性肺損傷。
王貴佐等［41］在用LPS誘導小鼠急性肺損傷前1 h給小鼠ip和厚樸酚5 mg·kg-1，能對抗氣管内滴注LPS引起的肺泡壁結構破壞、炎性細胞浸潤；對抗支氣管肺泡灌洗液中的細胞總數和中性粒細胞數量增加、炎性細胞因子IL-1β、IL-6的水準提高，進一步上調IL-10的表達和肺組織内的HO-1的表達，該結果提示和厚樸酚提高其抗氧化作用，對抗LPS誘導的氧化應激性急性肺損傷。給小鼠預先ip和厚樸酚10、50 μg·kg-1也能對抗LPS引起急性肺損傷：劑量相關地降低支氣管肺泡灌洗液蛋白和細胞含量以及髓過氧化物酶活性，提高肺組織中抗氧化酶SOD、過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽水準和降低MDA水準，也能對抗LPS激活MMP-9，即和厚樸酚也可通過提高内源性抗氧化系統和抑制MMP活性，對抗LPS誘導的急性肺損傷［42］。
給大鼠氣管内注入LPS後每0.5小時1次性ip和厚樸酚1.25、2.5、5 mg·kg-1，能劑量相關地對抗LPS誘導的大鼠急性肺損傷：減少急性肺損傷病理評分和炎性細胞數，減輕肺泡出血、肺間質水腫、肺濕幹品質比；對抗LPS提高支氣管肺泡灌洗液中髓過氧化物酶活性和MDA水準，降低SOD水準；和厚樸酚還能提高肺組織中Nrf2和HO-1的基因和蛋白表達；對抗LPS提高肺組織中NLRP3、ASC、CASP1、GSDMD的基因和蛋白表達和支氣管肺泡灌洗液中乳酸脫氫酶、IL-18、IL-1β水準，即和厚樸酚通過阻滞NLRP3發炎小體的激活進而抑制細胞焦亡發生；Nrf2抑制劑ML385能對抗和厚樸酚的上述抗LPS作用。
離體實驗發現和厚樸酚12.5、25、50 µmol·L-1濃度相關地降低LPS＋ATP提高正常人支氣管上皮細胞BEAS-2B的PI染色陽性細胞數和培養液中上清液乳酸脫氫酶水準；降低NLRP3、NLRP3發炎小體标志物ASC、CASP1、GSDMD的基因和蛋白表達，抑制IL-18、IL-1β和MDA的生成，上調Nrf2和HO-1的基因和蛋白表達以及SOD水準，與整體實驗結果一緻，即和厚樸酚通過激活Nrf2抑制氧化應激進而阻滞NLRP3發炎小體介導的細胞焦亡，減輕LPS引起的急性肺損傷［43］。
陳蘭等［44-45］用和厚樸酚1.25、2.5、5 µmol·L-1預處理，結果均能提高LPS刺激的人肺微血管内皮細胞的成活率，抑制LPS誘導血管内皮細胞凋亡，維持線粒體正常的生理功能；用尼克酰胺抑制去乙酰化酶-3（SIRT3）或複合物C抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）可部分阻滞和厚樸酚對肺血管内皮細胞的保護作用；給氣道内注入LPS建構急性呼吸窘迫綜合征小鼠模型，然後ip和厚樸酚2.5、5 mg·kg-1，結果能劑量相關地降低模型小鼠肺組織的發炎反應，上調SIRT3的基因和蛋白表達，抑制血管生成素-2表達，減輕肺血管内皮細胞損傷，降低肺微血管滲透性，減輕肺水腫，提高模型小鼠的存活率。
認為和厚樸酚可能通過激活SIRT3/AMPK信号通路，抑制血管生成素-2的表達，上調血管内皮鈣黏蛋白、β-連環蛋白的表達，下調血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1的表達，保護血管内皮屏障，減輕LPS所緻的急性呼吸窘迫綜合征。
聶佳等［46］給小鼠氣管滴注銅綠假單胞菌建立肺炎模型，在造模2 h後開始ig和厚樸酚96、192、384 mg·kg-1連續4周，結果能劑量相關地降低肺炎小鼠的肺指數，由模型對照組的1.85%分别降至1.57%、1.31%、1.09%，減輕肺組織的炎性細胞浸潤、水腫、間質充血、肺泡壁增厚；也能劑量相關地降低肺炎小鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α，肺組織中TLR4、髓樣分化因子-88（MyD88）、NF-κB的基因和蛋白表達，認為和厚樸酚是通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，治療細菌性肺炎的。
李彬等［47］給香煙煙霧誘導成功的慢性阻塞性肺疾病模型小鼠，隔天1次ip和厚樸酚10 mg·kg-1連續30 d，結果能減輕終末細支氣管遠端氣腔膨脹、間隙變窄、肺泡腔擴張、肺泡壁破裂，減少炎性細胞浸潤，增多肺泡數；在肺功能方面，能提高慢性阻塞性肺疾病小鼠低下的吸氣峰流速、呼氣峰流速；提高模型小鼠血清中IL-4、IL-10水準，降低IL-17和TNF-α水準，T細胞亞群Th1百分比、Th1/Th2比值、Th17百分比、Th17/Treg比值，即能糾正免疫失衡，由于和厚樸酚能顯著降低模型小鼠脾髒T細胞中升高的Notch 1、Notch 2、Notch 3、Hes 1、Hes 5、Hey 1的蛋白表達量，認為和厚樸酚可能通過抑制Notch信号通路的激活，糾正T細胞的免疫失衡，改善肺功能。
肖雷等［48］在将新生大鼠放置高氧環境的同時，連續14 d每天ip和厚樸酚10、25、50 μg·kg-1，能劑量相關地對抗高氧誘導的支氣管、肺發育不良：減輕肺水腫、點狀出血竈、肺泡壁增厚和肺泡數量減少；使肺濕幹品質比由模型對照組的7.97分别降至7.18、6.47、5.78，肺Holfbauer評分由3.36分分别降至2.81、2.07、1.02分，放射狀肺泡計數由5.79個分别增加到6.47、7.29、8.11個；降低模型大鼠肺組織MDA水準以及Mst 1、Lats1/2的蛋白表達，提高SOD活性和YAP蛋白表達，認為和厚樸酚通過抑制Hippo信号通路、上調YAP的表達，進而促進肺泡再生，對高氧所緻的新生大鼠支氣管肺發育不良産生防治作用。
4 結語
厚樸藥材具有止咳、祛痰作用，對氣管平滑肌具有收縮和舒張的雙相作用。厚樸酚及和厚樸酚是疏水性烯丙基聯苯酚類結構的同分異構體，也是厚樸産生呼吸系統藥理作用的主要活性成分。厚樸酚及和厚樸酚都具有松弛氣管平滑肌和平喘作用，都具有肺保護和對抗各種病理因子引起的肺損傷作用。厚樸酚及和厚樸酚還具有廣譜的抗病毒、抗菌和細胞保護作用［2，49-55］。是以筆者推薦厚樸酚及和厚樸酚作為防治病毒性肺炎候選藥，作進一步的研究開發。
厚樸酚及和厚樸酚的肺保護作用主要源自它們的抗氧化應激性發炎反應，而它們的抗氧化活性是通過對自由基的直接清除作用以及提高機體内的抗氧化酶活性、間接猝滅自由基表現出來的［56］。近年來發現和厚樸酚也可通過上調各種去乙酰化酶（SIRT）的表達，激活機體内的抗氧化酶活性，間接減少機體内的自由基，産生細胞保護作用［44-45，53］。可惜尚未見到厚樸酚上調SIRT表達的文獻，希望以後進行這方面的實驗研究。
和厚樸酚及厚樸酚在抗惡性良性腫瘤細胞時卻是抑制SIRT表達的［57］。有文獻報道厚樸酚濃度在≤20 µmol·L-1時通過抗氧化作用保護人大細胞肺癌H460細胞，當濃度≥40 µmol·L-1時卻産生抗癌細胞作用，可該作者沒有探讨厚樸酚是否是通過增強氧化應激反應來實作抗癌的［28］。張甯［58］也報道厚樸酚濃度低于15 µmol·L-1時促進胰腺癌PANC-1細胞和Miapaca細胞生長，濃度高于15 µmol·L-1時可濃度相關地抑制這2種胰腺癌細胞增殖。然而和厚樸酚高濃度（5～15 mg·L-1）誘導結直腸癌RKO細胞凋亡的同時急速增加ROS生成，在低于誘導凋亡的濃度（0.1～5 mg·L-1）時反而抑制ROS生成［59］。
筆者推測厚樸酚及和厚樸酚在低濃度時是還原劑、是SIRT表達促進劑，在氧化應激環境下表現為抗氧化作用；在高濃度時是氧化劑、是SIRT表達抑制劑，對細胞可産生氧化應激性損傷。希望研究者對該假設進行論證，因為這是指導臨床用于細胞保護或抗惡性良性腫瘤時劑量選擇的理論依據，也是新藥研發重要的基礎。
來 源：張明發，沈雅琴． 厚樸提取物及其有效成分的呼吸系統藥理作用研究進展 [J]. 藥物評價研究, 2024, 47(4): 904-913.