*僅供醫學專業人士閱讀參考
是誰住在深海的大鳳梨裡？
海綿寶寶！
起司頭棕褲褲！
今天的主角正是海洋生物裡的明星角色——小海綿。
海綿是海洋中一種非常原始且獨特的多細胞水生無脊椎動物，不具備真正的組織和器官，身體由許多細小的孔洞組成，使得水流能夠穿過，進而捕獲微小的食物顆粒。由于其獨特生理構造、化學成分以及在海洋生态系統中扮演的重要角色，使得海綿在藥物開發和海洋生物學領域具有極其寶貴的價值。
近日，上海中醫藥大學劉三宏和海軍軍醫大學張衛東團隊在Cell Reports Medicine期刊上發表論文指出，海綿的天然提取物Benzosceptrin C（BC）能夠為癌症免疫治療提供絕妙的新點子[1]。
研究團隊首次發現，BC能夠促進惡性良性腫瘤細胞的PD-L1經溶酶體途徑降解，進而降低PD-L1表達水準，增強T細胞介導的抗惡性良性腫瘤免疫。
BC單獨治療效果與PD-L1抑制劑療效相當，BC與CTLA-4抑制劑聯合使用時可發揮協同作用，更有效抑制結直腸癌惡性良性腫瘤生長，且無明顯毒性。
論文截圖
在惡性良性腫瘤發展過程中，惡性良性腫瘤細胞表達的PD-L1等免疫檢查點蛋白與免疫細胞上的相應配體結合後發揮免疫抑制作用，導緻T細胞無法識别惡性良性腫瘤細胞，幫助其完成免疫逃避。是以，科學家們想盡辦法對PD-L1動手動腳，以最大程度地協助免疫系統“擦亮雙眼”清除惡性良性腫瘤細胞。
在這項研究中，研究團隊從300個天然化合物中篩選得到，Benzosceptrin C（BC）具有PD-L1抑制劑的效果。
BC是分離于Agelas屬海綿的一類具有苯并環丁烷全新骨架的吡咯聯氨基咪唑類海洋生物堿[2,3]。研究團隊發現，BC能夠以時間和濃度依賴性方式顯著降低人結直腸癌細胞的PD-L1表達水準，減少PD-L1向質膜的轉運，且在0-10μM濃度下對細胞表現出的毒性幾乎沒有。
從天然化合物庫中找到具有PD-L1抑制劑活性的BC
進一步的體外實驗以及驗證結果顯示，BC正是通過下調惡性良性腫瘤細胞表面PD-L1的表達，減弱其與T細胞表面PD-1結合的能力，進而促進T細胞活化、增強T細胞毒性。
從機制上來看，BC是強行回收了PD-L1。
棕榈酰化是一種可逆的蛋白質修飾，可以調節蛋白質運輸、穩定性、細胞膜結合等生理過程。在這裡，研究團隊發現，棕榈酰轉移酶DHHC3對PD-L1的棕榈酰化修飾，阻礙了PD-L1的泛素化，進而防止細胞膜上的PD-L1被一種稱為内體的膜包裹囊泡結構回收送至溶酶體降解。
而BC能夠通過與DHHC3結合抑制其棕榈酰化活性，促進PD-L1最終被溶酶體降解。
機制圖
由于BC在海綿中的天然含量極低，很難得到足夠的天然提取物，研究團隊在實驗室中成功完成BC的合成，并用來治療結直腸癌小鼠模型。
結果顯示，每天一次、持續16天的BC治療，能夠顯著抑制結直腸癌小鼠的惡性良性腫瘤進展，促進抗惡性良性腫瘤免疫。較對照組相比，25mg/kg和50mg/kg劑量下的抑制效率分别達到30.4%和43.1%，惡性良性腫瘤大小和重量降低；BC治療的結直腸癌小鼠凋亡因子水準上調，免疫抑制分子PD-L1、FOXP3水準降低，惡性良性腫瘤标志物明顯減少。
BC抑制結直腸癌惡性良性腫瘤生長的效果在T細胞缺陷的小鼠中被消除，說明BC通過激活T細胞免疫來發揮抗惡性良性腫瘤活性。
BC治療效果
安全性方面，BC沒有引起小鼠體重明顯變化，治療期間沒有一隻小鼠死亡，BC治療的小鼠心髒、肝髒、脾髒、肺或腎髒中沒有出現明顯毒性。
同樣是靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，研究團隊在結直腸癌小鼠模型中将BC與PD-1抑制劑的療效進行對比，結果兩者抗惡性良性腫瘤實力相當，聯合使用沒有協同效果。
研究團隊又拿BC與靶向另一種免疫檢查點蛋白的療法——CTLA-4抑制劑進行對比。
結果顯示，BC和CTLA-4抑制劑的抗惡性良性腫瘤效果均相近，兩者聯合治療時結直腸癌小鼠惡性良性腫瘤的生長速度、體積、重量進一步降低，CD8+T細胞數量、顆粒酶B水準較單獨治療增多，髓系抑制細胞、調節性T細胞這兩大免疫抑制群體積累較單獨治療減少。這些表明BC和CTLA-4抑制劑在抑制惡性良性腫瘤進展、改善惡性良性腫瘤微環境上具有協同效果。
PD-L1抑制劑、BC、CTLA-4抑制劑單獨治療或聯合治療效果
最後，研究團隊利用6名結直腸癌患者的資料以及TCGA資料庫進行分析，結果與預期相符，惡性良性腫瘤組織中的DHHC3和PD-L1表達水準高于癌旁組織，且DHHC3和PD-L1表達呈正相關。這些結果表明，在結直腸癌中，PD-L1的穩定性需要DHHC3介導的棕榈酰化修飾。
DHHC3和PD-L1表達呈正相關
總而言之，劉三宏、張衛東等人首次揭示，海洋海綿的天然提取物Benzosceptrin C竟具有PD-L1抑制劑的效果，與CTLA-4抑制劑聯合使用還發揮協同作用。而且不同于抗體治療可能會引發免疫相關不良事件，較低劑量的Benzosceptrin C不會引起明顯毒性，展現其巨大的潛在臨床應用價值。
小海綿，要為抗惡性良性腫瘤免疫治療開創新天地了！
參考文獻：
[1]https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00574-8
[2]Tilvi, S., Moriou, C., Martin, M.T., Gallard, J.F., Sorres, J., Patel, K., Petek, S., Debitus, C., Ermolenko, L., and Al-Mourabit, A. (2010). Agelastatin E, agelastatin F, and benzosceptrin C from the marine sponge Agelas dendromorpha. J. Nat. Prod. 73, 720–723.
[3]https://www.shutcm.edu.cn/2024/0119/c6529a158201/page.htm
本文作者丨張艾迪