簡介
本文探讨了對于膿毒症患者的鎮靜和止痛治療所面臨的挑戰，并提倡個性化的方法。鎮靜是重症監護患者治療中必要的一部分，可以減輕壓力和焦慮，改善長期預後。敗血症患者因為存在一系列的并發症風險而帶來特殊困難，如多器官功能衰竭、神經功能障礙、感染性休克、ARDS、腹腔室綜合征、血管舒張性休克和心肌功能障礙等。任何一個并發症的發展都可能導緻患者迅速惡化，并且每種并發症在适當和安全的鎮靜形式方面都有不同的考慮。是以，本文回顧了常用于重症監護病房的鎮靜和鎮痛藥物，并特别強調了它們在膿毒症患者中的政策性應用，提出了一套旨在改善該類患者預後的鎮靜止痛建議。這些建議代表了從簡單避免苯二氮䓬類藥物等簡單方法轉向“目标指導鎮靜”，考慮患者的主要病理以及任何合并症，并充分利用目前可用的治療手段，實作個性化、以患者為中心的治療目标。
介紹
重症患者鎮靜是醫學領域中一個複雜而快速變化的領域。最近的幾篇文章引發了關于一些廣泛使用的鎮靜劑的質疑，例如丙泊酚和單劑量依托咪酯。就後者而言，由于對不良反應的擔憂，已經将其從用于長時間鎮靜的藥物庫中移除。與此同時，出于其有害副作用的考慮，限制麻醉藥物的使用趨勢正在增加，而環境問題也越來越使曾經有前途的氟化吸入鎮靜劑的研究被排擠在一邊。
當然，鎮靜的必要性是不可争議的，尤其是對于重症監護室（ICU）的患者來說。這些患者很可能會因為各種侵入性監測和其他操作而經曆疼痛、焦慮和不安。ICU患者的鎮靜應該有幾個同時的目标，包括最大限度地減少他們的氧耗，使他們舒适地與呼吸機連接配接，并在進行任何必要的操作時減輕壓力和焦慮，同時避免患者病情的臨床惡化，防止生理或心理傷害的發生。在日常實踐中實作所有這些目标遠非易事，特别是在膿毒性手術或神經危重患者的康複初期，或者與腹内高壓或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）相關的患者中。
在危重病患中，膿毒性休克的患者呈現了一系列非常特殊的問題。由于潛在感染引起的失調全身性發炎可能導緻感染或感染性休克的臨床綜合征，Sepsis-3定義将其定義為“由于失調的宿主反應導緻的有生命危險的器官功能障礙”。感染性休克以細胞因子、蛋白酶和活性氧自由基廣泛釋放為特征，這些物質會導緻直接和間接的細胞損傷。随之而來的是血管擴張和毛細血管滲漏，導緻相對和絕對的血管内低血容量，然後通過複蘇後體液總量可能顯著增加。微循環血流受損，導緻器官灌注不均、線粒體功能障礙、細胞缺氧，随後出現器官功能障礙和衰竭。這些變化發生的程度取決于感染因素、患者因素和治療因素之間的複雜互相作用的程度。
對于膿毒症的基本處理方法可以概括為及時識别、消滅感染源并早期開始足夠的抗菌治療、容量複蘇、升壓和休克時的治療。除此之外，臨床醫生還面臨多器官功能障礙綜合征（MODS）的威脅。MODS不是一個單一事件，而是一系列過程，其特點是對各個器官進行連續性和遞增性的生理攻擊。幾乎所有器官都會受到影響，但損害程度有輕微到完全不可逆的不同。關于敗血症的許多令人着迷的悖論之一是它對身體器官的效應具有變化性。最常受影響的器官是肺部（ARDS是最嚴重的受影響形式），大腦（表現為腦病的臨床特征，包括煩躁、困惑和昏迷），肝髒腸道系統（肝功能障礙的臨床特征通常在膿毒症程序後期出現，并且如果存在，則預示着較差的結果），腎髒（急性腎損傷）和心髒（心肌病）。
膿毒症引起了多種病理生理變化，改變了藥物分布，其影響可以是重大的。血液從周圍組織向其他地方重新分布，有時會伴随心輸出量的降低，這可能會減少一些脂溶性藥物的分布容積，導緻血漿濃度升高。這在重症監護中尤為重要，對于具有濃度依賴性不良反應的快速作用藥物，如靜脈麻醉劑、鎮痛劑或鎮靜劑。
這意味着在為每個患者選擇最佳的鎮痛藥物時需要考慮許多因素，例如某種藥物的心血管效應、可能可變的藥物動力學或藥物動力學，或者在多藥治療患者中可能發生的藥物互相作用。是以，必須評估所有可能的藥物替代方案組合，以預防與危重治療相關的生理和心理傷害。此外，特别要考慮膿毒症患者，必須強調每個個體都有獨特的臨床背景，是以，個性化的治療方法是至關重要的。
在本文中，我們審視了ICU中廣泛使用的鎮靜劑和鎮痛藥物的主要特點，特别強調了在膿毒症患者中的戰略性給藥和監測。通過這種方式，我們提出了一系列針對上述鎮靜目标和這一患者群體特殊需求的幹預建議。
監測鎮痛鎮靜狀态
有效的膿毒症患者管理需要主觀和/或客觀監測三個關鍵變量：疼痛、激動和意識水準（LOC）。在評估這三個變量時，必須（1）設定一組預定目标；（2）使用既有效又精确的工具，同時易于實施，以便能夠靈活運用（至少每班至少進行一次評估）；（3）為鎮痛、鎮靜和谵妄的評估和管理提供明确定義的方案。為此，為了促進重症患者所需的多模式方法，已經提出了某些倡議，例如ABCDEF（A2F）束（評估、預防和管理疼痛；同時進行自發喚醒和呼吸試驗；選擇鎮痛和鎮靜劑；谵妄評估、預防和管理；早期運動和鍛煉；家庭參與/賦權）。這個束設計旨在確定ICU患者獲得全面護理、更好地控制疼痛，并且重要的是，在其從危重疾病中康複的早期恢複進階身體和精神能力。另一個倡議涉及所謂的eCASH方法（早期舒适使用鎮痛藥、最少使用鎮靜藥和最大程度的人性化護理），該方法提出了輕度鎮靜的整合，同時采取一系列主要針對疼痛和促進睡眠的措施。在這兩種情況下，A2F束和eCASH方法都存在适當的工具來評估相關方案的每個元素。
評估和監測疼痛
評估疼痛水準和鎮痛需求時，如果可能的話，建議使用基于患者自我報告資訊的刻度。為此，有兩種這樣的刻度存在：視覺數值刻度（VNS）和視覺模拟刻度（VAS），其中VNS的非響應率較低（2%）而VAS則為（11%）。在患者無法提供所需資訊時，可以參考生理和行為疼痛名額，使用行為疼痛刻度（BPS）和重症監護觀察工具（CPOT）。BPS的一個局限性是觀察到鎮靜會降低反應性，特别影響與機械通氣的合作性次元，隻剩下面部表情和上肢運動來評估疼痛。
也已經為兒科患者開發了特定的疼痛評估量表（COMFORT、FLACC），還有一些其他的量表因為複雜性和在重症監護環境下對疼痛評估提供很少額外好處而很少使用。此外，雖然目前沒有任何現有指南推薦在危重病患管理中使用，但近年來，各種方法已被開發用于監測手術過程中的痛覺反應，例如痛覺水準指數（NOL）、Med-Storm Innovation AS、瞳孔測量法、心髒指數和鎮痛痛覺指數（ANI）。
評估和監控鎮靜效果
關于鎮靜監測，目前臨床實踐指南中最廣泛使用和推薦的兩個評估标準分别是 Sedation-Agitation Scale (SAS) 和 Richmond Agitation Sedation Scale (RASS)。這是因為它們具有極佳的可靠性和評估者間的一緻性。
當使用鹵素麻醉劑進行吸入鎮靜時，可以使用合适的裝置監測呼出氣體中吸入物質的濃度，并将所得到的數值與該麻醉藥物相關的最小肺泡濃度（MAC）進行比較。有多個MAC值被定義出來；然而，在重症監護室中用于給予鎮靜劑的是MAC-清醒狀态，對于七氟醚而言，該值介于0.5%和1%之間。對于給定的鎮靜劑，MAC值随患者年齡增長以及與其他鎮靜劑或阿片類藥物同時使用而下降。
谵妄的診斷
谵妄的臨床診斷可以通過幾種經過驗證的量表來進行，例如ICU混亂評估方法（CAM-ICU）和重症監護室谵妄篩查表（ICDSC），這兩個量表都能夠識别出表現為多動性谵妄形式的患者。至少每個班次應該完成一次谵妄評估，并且每當觀察到患者意識狀态發生變化時（比如，在鎮靜停止前後），都需要進行評估。意識狀态是評估谵妄的一個重要因素；是以，必須始終確定适當的鎮靜水準，并在使用CAM-ICU谵妄量表時，可以通過RASS評估。對于無法交流的患者，ICDSC被認為是最合适的，因為它包括由負責照顧患者的護理團隊在例行觀察中獲得的資料。
有三種模型可以預測谵妄的發生，包括PRE-DELIRIC模型；早期預測模型，E-PRE-DELIRIC；還有蘭州模型。這些模型對于醫療團隊來說是無價之寶，能夠幫助他們采取措施，特别是非藥物幹預措施，來預防谵妄的發生。
腦電圖（EEG）也是評估谵妄的潛在有用工具。發炎媒體可以穿過血腦屏障并增加血管通透性，這反過來會産生腦活動上的變化，這些變化可以在腦電圖上看到。然而，實施和解讀腦電圖資料的困難使其無法成為ICU設定中的正常工具。重症監護連續腦電圖（CCEEG）指的是在危重病患者身上同時記錄腦電圖和臨床行為（視訊），時間跨度較長（數小時至數周）。CCEEG通常在ICU環境中進行，但這因醫院而異，有些患者可能在步進單元或普通醫療或外科單元。CCEEG的目标是識别腦功能的變化，例如非共濟性癫痫發作或缺血，這些變化僅憑神經學檢查可能不明顯，以便促進對這些異常情況的早期識别和管理。然而，在膿毒症患者中，由于谵妄頻率較高，及時使用腦電圖可能推薦以識别非共濟性癫痫發作，這可能是谵妄的訓示。
目前的文獻強烈表明，雙頻指數（BIS）測量與評估鎮靜的兩個臨床評分工具RASS和SAS之間存在中等相關性。是以，在無法使用這些臨床評分工具評估患者的情況下，可以使用BIS。然而，在接受神經肌肉阻滞劑（NMBAs）治療的患者中，關于正常使用BIS的一些重要問題尚不清楚。具體而言，對于這些情況下BIS值的最佳範圍尚不明确，因為NMBAs本身會降低肌電圖活動，而肌電圖活動是擷取BIS值的主要名額之一；是以，BIS不能可靠地反映這些患者是否清醒。此外，關于BIS監測對重症監護病房住院時間或無呼吸機使用天數的影響缺乏高品質的研究。是以，目前不推薦将其作為正常工具使用，應優先使用臨床評分工具。表1總結了目前用于評估疼痛、鎮靜和谵妄的不同工具。
靜脈鎮靜
丙泊酚
丙泊酚具有高度的脂溶性和非常短的消除半衰期，是以非常适合通過輸注給藥，同時能夠迅速恢複鎮靜狀态。與被腎髒排洩的苯二氮䓬類藥物不同，丙泊酚主要通過肝髒進行結合代謝（部分在腎中進行外肝清除）形成無活性代謝産物。這意味着對于腎功能或肝功能不全的患者不需要調整劑量。然而，在感染性休克患者中，肝功能會降低三倍，進而可能導緻劑量積聚和過度鎮靜。實際上，研究顯示這可能發生在高達60%的ICU入院患者中。丙泊酚由高度脂溶性的分子組成，具有廣泛的蛋白結合（98%結合到白蛋白）。在嚴重感染中，體積分布由于血流集中而最初減少。這個情況再加上血清白蛋白的降低，會導緻明顯更高的遊離血漿濃度，進而導緻明顯的心血管效應。心輸出量的降低也會延長麻醉誘導時間，需要減少劑量、緩慢給藥，并根據效果進行調整。
除了上述考慮之外，丙泊酚的主要不良反應與長時間的鎮靜有關。主要問題與該藥物作為脂質乳劑配制而成有關，是以長期使用可能導緻高甘油三酯血症；同時，這也意味着作為重症患者營養護理的一部分，必須将該藥物視為熱量來源。另一個潛在的并發症是與丙泊酚打點滴相關的綜合征（PRIS），雖然罕見，但潛在緻命，死亡率約為20-80%。雖然PRIS的表現沒有标準定義，但與長時間打點滴（>48小時）和劑量（>80 µg/kg/min），或累積劑量（>300 mg/kg）有關，其中後一種因素比總打點滴時間更重要。PRIS在較年輕的患者中更常見，特别是那些正在使用兒茶酚胺類或皮質類固醇的患者以及病情嚴重的患者。不幸的是，嚴重疾病也會延遲或阻礙PRIS的診斷，尤其是在膿毒性休克的情況下。
丙泊酚通過作用于GABA-A受體，激活這些受體與鎮靜引起的谵妄症狀有關。該機制與苯二氮平類藥物相同；然而，丙泊酚從神經系統中迅速清除，意味着與苯二氮平類藥物相比，可能會導緻更短暫的谵妄發作。
這裡特别需要注意腹内高壓綜合征（IAH）及其最後階段腹腔間隔綜合征（ACS）的發展。一旦診斷出IAH，立即需要實施非手術措施來降低腹内壓（IAP），這可能包括嘗試通過利尿或透析來産生負液平衡，評估腹内内容物，并優化鎮靜狀态。雖然應盡量避免機械通氣因其有可能增加IAP，但在必要時，深度鎮靜甚至神經肌肉松弛劑的使用可以幫助改善腹部順應性，進而降低IAP。在這種情況下，丙泊酚是首選的靜脈鎮靜藥物，因為它能減少呼吸驅動，進而不會增加IAP。神經肌肉松弛劑的使用僅保留用于對該治療沒有反應的病例，且在手術幹預之前作為最後的選擇。
右美托咪定
右美托咪定（DEX）是一種高度選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，可以強烈抑制交感神經系統，降低心率和心肌耗氧量。它的使用可能導緻雙相動脈血壓反應，特别是在老年患者中，低劑量時會降低動脈壓力，而高劑量時（最高可達0.7 µg/kg/h）會引起高血壓。
實作最佳的交感神經抑制效果并保護器官功能所需的劑量尚不明确。然而，必須注意到，肝功能障礙會阻礙右美托咪定從體内的排除。此外，對于嚴重的神經系統疾病患者特别是在急性階段時，由于腦血流減少，或者自主神經系統紊亂的患者，不推薦使用作為鎮靜劑。
DEX的使用在持續性心動過緩或出現二度或三度心髒傳導阻滞症狀時也是禁忌的，确實，如果在給藥後出現這些症狀，應該暫停使用。同樣，如果懷疑或因使用而發生低體溫，也不建議使用DEX。沒有足夠的資料來确定該藥物使用的最長時間限制；然而，建議連續給藥不超過七天。在長時間輸注後，突然停止可能引起戒斷症狀，是以建議逐漸減少劑量。
使用DEX獲得深度鎮靜較為困難，這使得在膿毒症患者中的管理變得複雜，特别是在最初的48小時内可能需要用丙泊酚或苯二氮䓬類藥物進行救治。然而，同時也可以說使用DEX有助于減少對這些其他藥物的必要劑量。此外，DEX改善了睡眠的品質和持續時間，而不會消除非REM睡眠，這意味着其效果模拟了自然睡眠，進而産生穩定的睡覺-清醒晝夜節律。這對于常常經曆品質低劣的睡眠和非恢複性、無組織的睡眠模式的危重病患者非常有幫助。這一因素也可能導緻與其他鎮靜藥物相比，DEX導緻谵妄的風險較低；然而，目前可用的證據尚不确定。
抗精神病藥物
盡管對于抗精神病藥物在谵妄治療方面的功效存在互相沖突的證據，以及對于非危重病患者存在顯著不良副作用的鑒定，但在重症監護病房環境中，人們仍廣泛使用這些藥物來治療該病症。非典型抗精神病藥物（喹硫平、阿立哌唑、奧蘭匹茲和利培酮）由于其較典型抗精神病藥物風險更低的不良副作用而變得日益受歡迎；具體而言，它們與心律失常、QT間期延長和神經性惡性綜合征的發生率較低相關，而這些問題在老年患者中特别棘手。
目前，對于是否需要治療抑制性谵妄還存在一些争議，由于目前的趨勢是避免藥物治療，是以建議隻采取非藥物措施。同樣，目前也沒有針對過度活躍性谵妄的任何藥物治療的明确建議。很少有證據表明，任何藥物都能降低谵妄的發生率，甚至減少谵妄發作的持續時間。然而，對于插管患者來說，使用 DEX 是一項合理的措施，而對于多動谵妄患者來說，将 DEX 與抗精神病藥物聯合使用也是一項合理的措施。此外，在需要快速減輕谵妄相關躁動的情況下，丙泊酚也是首選藥物。同時，應始終避免使用苯二氮卓類藥物（尤其是咪達唑侖和勞拉西泮）。
鎮痛劑
重症患者的疼痛治療應始終是優先考慮的問題，因為長期固定患者會感到不适，而且在重症監護室環境中需要進行各種可能會引起疼痛的正常操作，例如插入血管插管、插入和拔出引流管、改變體位以及抽吸氣管内分泌物。事實上，鎮痛甚至應優先于鎮靜劑的選擇。在這方面，阿片類藥物仍然是疼痛治療的主要支柱，建議在重症監護病房使用鴉片類鎮痛藥。雖然合成阿片類藥物如瑞芬太尼（remifentanil）的使用有所增加，但其作用時間非常短，重症患者最常使用的阿片類藥物是嗎啡和芬太尼，這兩種藥物的藥理特性截然不同。在這兩種藥物中，芬太尼的起效時間較短；它還能迅速轉運到富含脂肪的身體組織，并在肝髒中代謝。它的半衰期受環境影響較大，長期輸注可延長藥效。相比之下，嗎啡會被迅速分解成活性代謝物，這些代謝物會蓄積，特别是在腎功能不全時，進而延長其活性作用。對這兩種阿片類藥物進行比較的研究很少；不過，就無呼吸機天數或在重症監護室的住院時間而言，兩者似乎差别不大。不過，對于肌酸水準大于 1.7 毫克/分升的患者，有理由傾向于使用芬太尼。肌酸水準升高是伴有腎損傷的膿毒症患者的常見症狀，在這種情況下，靜脈注射嗎啡應謹慎使用。另一方面，芬太尼在老年患者中的消除率往往會降低，消除半衰期會延長，這對無呼吸機天數有影響。
瑞芬太尼是與阿片類藥物引起的過度敏感性疼痛（OIH）最為一緻關聯的藥物，必須将其與急性阿片類戒斷症狀區分開來，尤其是在長時間高劑量使用阿片類藥物的情況下，年輕患者的發病率尤為高。這種情況可能需要使用額外的鎮痛藥物，并是以延長機械通氣時間。OIH的發作通常發生在停用藥物後45分鐘内，并且在大多數情況下，隻在停用藥物的頭幾個小時内成為一個重要問題。然而，也有報道稱增加的疼痛敏感性持續時間長達三個月。對于腎功能不全、肝功能衰竭以及神經危重患者來說，瑞芬太尼可以被視為一種治療方法，以便促進神經檢查。
同樣，多模式方法有助于減少阿片類藥物的使用。是以，建議将撲熱息痛作為阿片類藥物的輔助藥物來治療術後疼痛，尤其是在髂骨有風險或存在惡心和/或嘔吐的腹部手術後。對于敗血症患者，撲熱息痛的解熱作用在某些情況下可能有用，但必須小心，因為服用撲熱息痛可能會掩蓋發熱高峰的存在。對于神經病理性疼痛病例，建議使用加巴噴丁、卡馬西平和普瑞巴林；但必須采取适當的預防措施，避免在腎功能不全時加大劑量，而且這些藥物可能會對某些患者的認知能力和鎮靜産生影響。不推薦使用其他輔助療法，例如 COX-1 選擇性非甾體抗炎藥（由于出血和腎損傷風險增加）、氯胺酮（由于潛在的神經毒性和谵妄風險增加）或利多卡因（由于相關的血流動力學變化）。
藥物選擇：靜脈鎮靜藥物的組合和輪換
重症患者的鎮靜治療必須不斷根據其治療的需要和目标進行調整。現代靜脈給藥劑因其作用時間短且産生少量或無持久代謝物而成為正常選擇。然而，問題可能會出現；例如，所提供的鎮靜程度可能不足，或者劑量積累可能發生，導緻較長的撤機時間或嚴重并發症如PRIS的發生。停藥時也有可能出現戒斷症狀。是以，有必要準備其他治療選擇，并與足夠的鎮痛聯合使用，可以輪換使用或組合使用。
SPICE III是最新的大規模研究，比較了DEX和丙泊酚在機械通氣的危重病人中的效果。在這項研究中，高劑量的兩種藥物被給予（DEX：1.0 µg/kg/h；丙泊酚：50至200 mg/h之間），這意味着對抗精神病藥物或者咪達唑侖的需求較低。通過比較接受不同藥物治療的患者的治療結果，盡管差異不顯著，接受DEX治療的患者出現不良反應的發生率更高（9.6% vs. 1.8%），主要表現為低血壓和心動過緩，雖然在大多數情況下不需要針對這些問題進行治療。接受DEX治療的患者還需要額外的藥物來達到所需的鎮靜水準，這一結果在一項關于MIDEX和PRODEX的研究中也得到了确認，分别有43.8%和72.5%的患者需要靜脈救治藥物。
SPICE III資料的二次貝葉斯分析顯示，對于某些患者群體，特别是年齡在65歲以下、使用DEX和丙泊酚聯合鎮靜的非手術患者，在90天内死亡率顯著降低，其中丙泊酚劑量增加以達到适當鎮靜。而且，如果增加的是DEX而不是丙泊酚來提供完全的鎮靜效果，則這種趨勢更加明顯。可以肯定的是，聯合使用這兩種藥物可以減少單一藥物劑量的遞增需求，進而降低任何一種藥物的劑量相關性不良副作用的風險。然而，聯合使用這些鎮靜藥物及其相對劑量對死亡率的影響仍然未知，同樣，它們的藥效互作和患者年齡的影響也有待完全了解。考慮到在機械通氣、危重病患者中聯合使用這些藥物會增加低血壓的發生率，目前不建議正常聯合使用這些靜脈鎮靜劑。雖然DEX和丙泊酚是與膿毒症患者最廣泛使用的藥物，但由于輸注品質，丙泊酚被認為更合适；這在治療的前48小時尤其重要，此時需求最高并且單獨使用DEX很難達到最佳鎮靜水準。此外，雖然在心髒手術患者中已經證明使用DEX鎮靜顯著減少了機械通氣時間和谵妄的發生，但與其他藥物相比，在敗血症患者中無法證明類似的益處。然而，可以說的是，使用DEX進行鎮靜可能與那些預測性評分顯示存在最高谵妄風險的膿毒症患者子群相關。
最後，選藥和給藥這兩種藥物對于肥胖患者有特殊考慮，尤其是當患者的BMI超過40 kg/m2時。在這種情況下，需要對劑量方案進行調整：丙泊酚和DEX應根據患者的理想體重進行充分劑量給予，而如氟哌啶和奎硫平這樣的抗精神病藥物則應按标準劑量給予。
吸入鎮靜藥物的作用
患者出現血清CPK（>5000 IU/L）、高甘油三酯水準（>400 mg/dL）、肌酐或轉氨酶升高時，這都構成了啟動丙泊酚與其他藥物輪換治療方案的觸發因素，或者考慮使用吸入型麻醉劑作為替代方案。
目前，有幾種裝置可用于在ICU中給予揮發性麻醉劑：Sedaconda®（瑞典Danderyd的Sedana Medical公司的Sedaconda-ACD）和MIRUS®系統（德國Dreieich的Pall Medical公司）。這兩種裝置都使用所謂的反射器，以實作呼出的麻醉劑在随後的吸氣循環中的再利用。Sedaconda可以用于兩種麻醉劑，異氟醚和七氟醚；而Mirus不僅适用于這兩種麻醉劑，還适用于地氟醚。
Sedaconda是一種較為基本的裝置，隻有一個輸注速率，由電動注射泵确定供應麻醉劑。相比之下，Mirus系統允許通過自動控制末梢濃度目标來調節輸注速率。然而，必須說Sedaconda擁有更高效的反射系統。
就選擇麻醉氣體而言，在重症監護室（ICU）的長期使用中，異氟醚被認為最合适。這個結果來自于一項2021年的研究，該研究以301名患者進行了異氟醚和丙泊酚的非劣效試驗。這個樣本包括了ICU中入院的各種患者，并沒有專門針對膿毒症患者進行研究。研究結果顯示，與丙泊酚相比，異氟醚減少了拔管時間和阿片類藥物的使用，并且關鍵是提供了異氟醚長期使用安全性的證據，而沒有比丙泊酚更多預期的不良反應風險。地氟醚通常用于預期麻醉時間較長的情況，但最多不超過48小時，而目前地氟醚的使用較少，既因為給藥的難度，也因為其價格較高。
除了一些在這裡不再詳細讨論的工作安全問題之外，臨床使用吸入劑的限制是腎毒性。這些藥物在腎髒中代謝，并通過與甲氧氟烷的經驗建立起的無機氟化物上限為50微摩爾/升來衡量。然而，後續的研究未能建立該門檻值與腎髒損傷之間的關聯。異氟醚通過共轭代謝産生無機氟離子，并排洩于尿液中，在這裡必須強調的是，與七氟醚相比，此藥物的代謝率要低得多（0.2%對比5%）；是以，在異氟醚的情況下，氟化物毒性與腎髒無關。
臨床醫生通常對Sedaconda裝置具有最豐富的經驗，因為它在重症監護室中的使用要比其他裝置廣泛得多。是以，下面的讨論将重點介紹該裝置的使用。
在本節中，我們的目标是根據合并症和膿毒症患者的臨床狀态，确定吸入鎮靜劑治療的适應症。然而，重要的是強調鎮靜不能單獨視作治療工具，并且根據eCASH制定的協定，治療的第一步是提供有效的鎮痛，從這一點出發我們可以進一步确定有效鎮靜的最低水準。接下來，我們将考慮吸入鎮靜劑适用的臨床背景。
對于膿毒症患者需要考慮的特殊情況
膿毒症合并ARDS
肺部受累在膿毒症患者中很常見，無論膿毒症的起因是呼吸道還是其他原因。實際上，腹部區域是與這種并發症相關的第二常見膿毒症起源地。
在活體豬模型中，通過與丙泊酚相比，使用舒馬氟烷可改善内毒素誘導的呼吸窘迫症患者的氧合情況。這些模型還顯示了系統性發炎因子水準的降低證據。人們認為，揮發性麻醉劑對于敗血症患者觀察到的有益效果的病理生了解釋是基于其免疫調節作用，尤其是對中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞和自然殺傷細胞的免疫抑制作用。在中度或重度呼吸窘迫的人類患者中，在給予舒馬氟烷治療後48小時，可以看到pO2/FiO2值的改善，同時減少上皮細胞損傷标志物的水準；然而，與使用米達唑侖治療的患者相比，死亡率并沒有差異。
當呼吸窘迫的病因是呼吸道的原發感染時，值得注意的是吸入藥物已被證明對肺炎鍊球菌和流感嗜血杆菌具有抗菌作用。這些藥物在液體形式下對感染創傷的耐藥細菌株也表現出抗菌作用，并且有推測其吸入（尤其是異氟醚）能夠保護免受與呼吸機相關的肺炎感染。此外，吸入藥物，特别是七氟醚，被認為是支氣管擴張劑，并且在哮喘患者中使用效果非常好，已經被提議作為治療選擇用于呼吸窘迫的膿毒症患者。在一個略有不同的背景下，最近在COVID-19感染患者中的研究表明，用異氟醚鎮靜與動脈氧合改善相關，并且降低阿片類藥物的消耗量。
ARDS與吸入劑有關的負面影響主要是與用于給藥的裝置中增加了死腔有關。死腔問題是Sedaconda和Mirus都固有的問題，在Sedaconda的情況下，為了解決這個問題，有兩種改進型裝置：L版本和S版本。其中最複雜的是S版本，其死腔大小相當于傳統的HME過濾器，也就是最小使用潮氣量為200毫升。在正常使用條件下比較S版本和L版本的裝置，氣體監測顯示前者明顯降低了pCO2，而活性炭膜的反射能力隻稍微降低。是以，毫無疑問，對于ARDS患者來說，Sedaconda-S是首選裝置。
目前，臨床試驗正在進行中，比較了七氟烷和咪達唑侖在呼吸困難患者中的應用。所研究的對象預計包括700名患者，該試驗的首要目标是評估無需機械通氣的天數，其次是記錄死亡率，以制定一套關于使用吸入鎮靜劑的指南。
膿毒症患者伴有心肌功能障礙
衆所周知，膿毒症患者心肌功能障礙與死亡率增加20%至50%有關。該病病因尚不明确，但與三種機制有關，其重要性因患者而異：心肌缺血、發炎媒體的直接損害以及與敗血症相關的線粒體功能障礙。臨床表現包括室壁收縮或舒張功能障礙和擴張。
心肌功能障礙中最重要且持續存在的機制之一是缺血，在感染性休克的情況下，觀察到高水準的心肌損傷标志物，導緻所謂的心肌休眠現象。這是一種适應性的現象，旨在保護機體免受缺血的不良影響，概念上類似于心髒後處理。在這種情況下，吸入式鎮靜劑具有特别有益的作用；例如，小鼠模型研究表明，一氧化氮與七氟醚的聯合使用可以減少心肌損傷。關于心肌損傷标志物的升高，七氟醚除了其他優勢外，已被證明具有保護性質，特别是與靜脈鎮靜相比，它與心髒手術中血管加壓藥的使用較少有關。
這樣一來，在患有心肌缺血史的膿毒症患者中使用吸入鎮靜藥物是合理的選擇。事實上，由于其心髒保護和血管擴張作用，美國心髒病學院或美國心髒協會等多個指南将揮發性麻醉劑列為非心髒手術中維持麻醉的IIA級别。一旦技術能夠在ICU中像手術室那樣給予和監測吸入藥物，這種對圍手術期操作的建議也可以應用到ICU中。然而，目前尚無關于使用揮發性麻醉劑以發揮其心髒保護作用的建議。
膿毒症相關腦病
中樞神經系統（CNS）是膿毒症影響最早的器官之一，其臨床表現被稱為膿毒症相關腦病（SAE）。 SAE的發生率約為50％。 其病理生理學包括神經發炎、血管變化和代謝功能障礙導緻組織損傷。 受影響的中樞調節中心包括自主要制、覺醒、意識和行為中心，解釋了SAE的臨床特征，從疾病行為到意識受損（即從谵妄到昏迷）不等。
SAE是指顱外感染與神經功能障礙的臨床表現相結合。SAE的臨床表現包括意識障礙，從谵妄（50%）到昏迷（46%）不等。膿毒症相關谵妄（SAD）是SAE的症狀之一。
谵妄狀态經常在重症監護室中發展，并且已經研究了由臨床危險因素定義的每個表型的患病率。在1040名患者中，71%在他們住院期間的某個時間點被診斷出患有混亂狀态：鎮靜劑相關、缺氧、膿毒性、代謝性和未分類的混亂分别為64%、56%、51%、25%和22%。
有許多導緻SAD和SAE的風險因素：年齡較大、慢性酒精濫用史、神經系統疾病、既往認知功能障礙、長期使用精神活性藥物、急性腎衰竭、高血糖、高碳酸血症、高鈉血症以及金黃色葡萄球菌膿毒症等。關于藥物治療措施，已有研究發表了在機械通氣超過48小時的住院患者中使用苯二氮卓類藥物與一年死亡率的相關性。苯二氮卓類藥物與谵妄的發生有關，而谵妄又與機械通氣時間延長、重症監護室入院時間延長以及死亡、殘疾和長期認知功能障礙的風險增加有關。是以，目前的指南不推薦除了酒精戒斷綜合征以外的其他情況下使用苯二氮卓類藥物。
苯二氮平不被推薦作為鎮靜的首選治療藥物，然而，其他鎮靜劑的SAD風險仍然不清楚。最近進行的一個系統回顧評估了DEX與其他鎮靜劑在ICU機械通氣成年患者中的療效和安全性，并發現DEX顯著減少了谵妄、機械通氣時間和ICU住院時間的風險；然而，與其他鎮靜劑相比，DEX并沒有減少30天内死亡的風險。
重症監護後綜合征（PICS）是目前關注臨床治療後患者長期預後的研究焦點，包括三個主要組成部分：身體功能障礙、精神疾病和認知功能障礙。認知功能障礙直接受到谵妄的影響，通過神經損傷産生。谵妄的發生被确定為ICU患者長期和永久性認知功能障礙的獨立風險因素，包括膿毒症患者。是以，采取一些措施，如避免使用可能對谵妄的發展有益的苯二氮䓬類藥物，可能有助于改善PICS的預後。
連續腎髒替代治療和體外膜肺氧合
此領域的參考文獻和建議非常有限，特别是關于體外膜肺氧合（ECMO）方面。咪達唑侖主要通過CYP3A酶代謝生成1-OH-咪達唑侖，少量生成4-OH-咪達唑侖。羟基化後，1-OH-咪達唑侖進一步代謝為其主要代謝物1-OH-咪達唑侖葡萄糖苷，通過腎髒排洩。之前的研究表明，與咪達唑侖相比，1-OH-咪達唑侖和1-OH-咪達唑侖葡萄糖苷具有60-80%和10%的鎮靜效力，是以在腎功能衰竭患者中使用時可能導緻意外持續的鎮靜作用。咪達唑侖和1-OH-咪達唑侖在連續腎髒替代治療（CRRT）中的清除效率不高，大約43%的1-OH-咪達唑侖葡萄糖苷通過CRRT清除。 CRRT的治療方式、濾器通暢性以及CRRT線路停機時間均會影響藥理活性代謝物1-OH-咪達唑侖葡萄糖苷的清除。是以，在CRRT期間使用咪達唑侖應該促使減少咪達唑侖劑量，以盡可能減輕過度鎮靜的不良後果。
一項對74名患者的回顧性研究顯示，在連續腎髒替代治療（CRRT）期間接受丙泊酚治療的患者需要更高的總劑量和更長的輸注時間來保持良好的鎮靜狀态。丙泊酚的清除率和血漿濃度的穩定維持在CRRT組和非CRRT組中是相同的。之前對10名患者進行的研究表明，丙泊酚的消耗沒有增加，但是體外循環的初始引入卻導緻大多數患者的血漿濃度降低。在使用丙泊酚并伴有高甘油三酯血症的情況下，已經報道了幾例早期CRRT循環凝塊的病例。高甘油三酯血症引起的CRRT凝塊的确切病理生理機制尚未完全闡明。
初步調查表明，ECMO的引入可能以三種方式顯著改變藥物的藥效學：（1）藥物在回路中被固定；（2）分布容積增加；以及（3）藥物清除改變。對于丙泊酚、DEX和咪達唑侖，建議使用比平常更高的每日劑量，暗示有明顯的回路内藥物固定。然而，已進行的現場研究未顯示對鎮靜劑，尤其是丙泊酚和DEX，需要增加的情況。
根據這些資料，在這種情況下唯一可以做出的堅定建議是進行密切的臨床監測。
結論和未來方向
臨床醫生已經充分意識到适當的鎮靜和鎮痛對于確定患者最佳結果的重要性。從實踐變化來看，如因與高死亡風險相關而避免對危重病人使用苯二氮卓類藥物，這一點變得很清楚。然而，負責照顧特定患者的重症監護室團隊的不同成員對于鎮靜目标可能存在不同的優先事項，是以確定團隊成員之間的良好溝通對于在每位患者身上取得共識是至關重要的。此外，還需要考慮與輸注和給藥鎮靜鎮痛相關的護理工作量巨大；是以，護士參與和教育訓練在鎮靜程式中是必不可少的，他們不僅必須接受相關藥物的輸注教育訓練，還必須學習使用各種臨床評估鎮痛、鎮靜和谵妄的評分表。
本文的目的是傳達根據患者個體病理和合并症的需要來個性化鎮靜與止痛的重要性。對于危重病患者而言，就像他們在重症監護病房接受的其他醫療措施（如血流動力學監測或通氣）一樣，如果我們希望為所有患者取得最佳效果，個性化鎮靜與止痛是唯一正确的方式。事實上，我們必須超越簡單地避免使用某些藥物類别的做法，轉向"以目标為導向的鎮靜"的概念，并充分利用目前可用的治療手段。
考慮到這一切，表2提出了關于膿毒症患者鎮靜的一系列建議。這些建議旨在概括本文中所呈現的資訊，并且應當被靈活解讀，随着患者病情的每一次發展而頻繁重新評估。我們意識到我們的建議存在局限性，因為某些建議基于有限的證據支援。然而，我們願意承擔批評的風險，隻要我們能夠引起關注并灌輸這樣一個觀念：最佳的鎮痛鎮靜方案應該根據個案來尋求。
根據目前的證據，丙泊酚應該是大多數臨床情況下的首選鎮靜選項，尤其在需要深度鎮靜治療ARDS合并高碳酸血症和心肌病的情況下，需謹慎調節劑量。在心肌病和需要長時間鎮靜的情況下，可以考慮使用異氟醚作為替代品。我們必須區分心肌病與高需求血管加壓藥物的情況，在吸入藥物可能顯示比丙泊酚更有益效果。我們應該充分利用吸入藥物對低氧性ARDS的抗炎特性，使其成為首選治療方法。在患有谵妄的輕度鎮靜患者中，DEX應該是選擇藥物，如果出現躁動情況則可以使用丙泊酚。
在肝功能不全的背景下，并考慮到丙泊酚藥物動力學模型的可重複性差，我們建議尋找替代品，比如選擇異氟醚。對于腎功能不全的情況，七氟醚不适合使用，丙泊酚和異氟醚應被視為長時間鎮靜的主要選擇。
在長時間的鎮靜過程中，應考慮輪換使用丙泊酚和吸入劑，以最大限度減少兩者長時間輸注所帶來的副作用。根據目前的證據和可選方案，苯二氮平類藥物應僅在特定場景下使用，例如酒精戒斷症狀。
最後，關于鎮靜的出版物數量每年呈指數增長，這為臨床實踐領域的迅速發展做出了貢獻。是以，很可能随着時間的推移，表2中提出的建議所引發的許多疑慮将會得到解決。