简介
本文探讨了对于脓毒症患者的镇静和止痛治疗所面临的挑战，并提倡个性化的方法。镇静是重症监护患者治疗中必要的一部分，可以减轻压力和焦虑，改善长期预后。败血症患者因为存在一系列的并发症风险而带来特殊困难，如多器官功能衰竭、神经功能障碍、感染性休克、ARDS、腹腔室综合征、血管舒张性休克和心肌功能障碍等。任何一个并发症的发展都可能导致患者迅速恶化，并且每种并发症在适当和安全的镇静形式方面都有不同的考虑。因此，本文回顾了常用于重症监护病房的镇静和镇痛药物，并特别强调了它们在脓毒症患者中的策略性应用，提出了一套旨在改善该类患者预后的镇静止痛建议。这些建议代表了从简单避免苯二氮䓬类药物等简单方法转向“目标指导镇静”，考虑患者的主要病理以及任何合并症，并充分利用当前可用的治疗手段，实现个性化、以患者为中心的治疗目标。
介绍
重症患者镇静是医学领域中一个复杂而快速变化的领域。最近的几篇文章引发了关于一些广泛使用的镇静剂的质疑，例如丙泊酚和单剂量依托咪酯。就后者而言，由于对不良反应的担忧，已经将其从用于长时间镇静的药物库中移除。与此同时，出于其有害副作用的考虑，限制麻醉药物的使用趋势正在增加，而环境问题也越来越使曾经有前途的氟化吸入镇静剂的研究被排挤在一边。
当然，镇静的必要性是不可争议的，尤其是对于重症监护室（ICU）的患者来说。这些患者很可能会因为各种侵入性监测和其他操作而经历疼痛、焦虑和不安。ICU患者的镇静应该有几个同时的目标，包括最大限度地减少他们的氧耗，使他们舒适地与呼吸机连接，并在进行任何必要的操作时减轻压力和焦虑，同时避免患者病情的临床恶化，防止生理或心理伤害的发生。在日常实践中实现所有这些目标远非易事，特别是在脓毒性手术或神经危重患者的康复初期，或者与腹内高压或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关的患者中。
在危重病患中，脓毒性休克的患者呈現了一系列非常特殊的问题。由于潜在感染引起的失调全身性炎症可能导致感染或感染性休克的临床综合征，Sepsis-3定义将其定义为“由于失调的宿主反应导致的有生命危险的器官功能障碍”。感染性休克以细胞因子、蛋白酶和活性氧自由基广泛释放为特征，这些物质会导致直接和间接的细胞损伤。随之而来的是血管扩张和毛细血管渗漏，导致相对和绝对的血管内低血容量，然后通过复苏后体液总量可能显著增加。微循环血流受损，导致器官灌注不均、线粒体功能障碍、细胞缺氧，随后出现器官功能障碍和衰竭。这些变化发生的程度取决于感染因素、患者因素和治疗因素之间的复杂相互作用的程度。
对于脓毒症的基本处理方法可以概括为及时识别、消灭感染源并早期开始足够的抗菌治疗、容量复苏、升压和休克时的治疗。除此之外，临床医生还面临多器官功能障碍综合征（MODS）的威胁。MODS不是一个单一事件，而是一系列过程，其特点是对各个器官进行连续性和递增性的生理攻击。几乎所有器官都会受到影响，但损害程度有轻微到完全不可逆的不同。关于败血症的许多令人着迷的悖论之一是它对身体器官的效应具有变化性。最常受影响的器官是肺部（ARDS是最严重的受影响形式），大脑（表现为脑病的临床特征，包括烦躁、困惑和昏迷），肝脏肠道系统（肝功能障碍的临床特征通常在脓毒症进程后期出现，并且如果存在，则预示着较差的结果），肾脏（急性肾损伤）和心脏（心肌病）。
脓毒症引起了多种病理生理变化，改变了药物分布，其影响可以是重大的。血液从周围组织向其他地方重新分布，有时会伴随心输出量的降低，这可能会减少一些脂溶性药物的分布容积，导致血浆浓度升高。这在重症监护中尤为重要，对于具有浓度依赖性不良反应的快速作用药物，如静脉麻醉剂、镇痛剂或镇静剂。
这意味着在为每个患者选择最佳的镇痛药物时需要考虑许多因素，例如某种药物的心血管效应、可能可变的药物动力学或药物动力学，或者在多药治疗患者中可能发生的药物相互作用。因此，必须评估所有可能的药物替代方案组合，以预防与危重治疗相关的生理和心理伤害。此外，特别要考虑脓毒症患者，必须强调每个个体都有独特的临床背景，因此，个性化的治疗方法是至关重要的。
在本文中，我们审视了ICU中广泛使用的镇静剂和镇痛药物的主要特点，特别强调了在脓毒症患者中的战略性给药和监测。通过这种方式，我们提出了一系列针对上述镇静目标和这一患者群体特殊需求的干预建议。
监测镇痛镇静状态
有效的脓毒症患者管理需要主观和/或客观监测三个关键变量：疼痛、激动和意识水平（LOC）。在评估这三个变量时，必须（1）设定一组预定目标；（2）使用既有效又精确的工具，同时易于实施，以便能够灵活运用（至少每班至少进行一次评估）；（3）为镇痛、镇静和谵妄的评估和管理提供明确定义的方案。为此，为了促进重症患者所需的多模式方法，已经提出了某些倡议，例如ABCDEF（A2F）束（评估、预防和管理疼痛；同时进行自发唤醒和呼吸试验；选择镇痛和镇静剂；谵妄评估、预防和管理；早期运动和锻炼；家庭参与/赋权）。这个束设计旨在确保ICU患者获得全面护理、更好地控制疼痛，并且重要的是，在其从危重疾病中康复的早期恢复高级身体和精神能力。另一个倡议涉及所谓的eCASH方法（早期舒适使用镇痛药、最少使用镇静药和最大程度的人性化护理），该方法提出了轻度镇静的整合，同时采取一系列主要针对疼痛和促进睡眠的措施。在这两种情况下，A2F束和eCASH方法都存在适当的工具来评估相关方案的每个元素。
评估和监测疼痛
评估疼痛水平和镇痛需求时，如果可能的话，建议使用基于患者自我报告信息的刻度。为此，有两种这样的刻度存在：视觉数值刻度（VNS）和视觉模拟刻度（VAS），其中VNS的非响应率较低（2%）而VAS则为（11%）。在患者无法提供所需信息时，可以参考生理和行为疼痛指标，使用行为疼痛刻度（BPS）和重症监护观察工具（CPOT）。BPS的一个局限性是观察到镇静会降低反应性，特别影响与机械通气的合作性维度，只剩下面部表情和上肢运动来评估疼痛。
也已经为儿科患者开发了特定的疼痛评估量表（COMFORT、FLACC），还有一些其他的量表因为复杂性和在重症监护环境下对疼痛评估提供很少额外好处而很少使用。此外，虽然目前没有任何现有指南推荐在危重病患管理中使用，但近年来，各种方法已被开发用于监测手术过程中的痛觉反应，例如痛觉水平指数（NOL）、Med-Storm Innovation AS、瞳孔测量法、心脏指数和镇痛痛觉指数（ANI）。
评估和监控镇静效果
关于镇静监测，目前临床实践指南中最广泛使用和推荐的两个评估标准分别是 Sedation-Agitation Scale (SAS) 和 Richmond Agitation Sedation Scale (RASS)。这是因为它们具有极佳的可靠性和评估者间的一致性。
当使用卤素麻醉剂进行吸入镇静时，可以使用合适的设备监测呼出气体中吸入物质的浓度，并将所得到的数值与该麻醉药物相关的最小肺泡浓度（MAC）进行比较。有多个MAC值被定义出来；然而，在重症监护室中用于给予镇静剂的是MAC-清醒状态，对于七氟醚而言，该值介于0.5%和1%之间。对于给定的镇静剂，MAC值随患者年龄增长以及与其他镇静剂或阿片类药物同时使用而下降。
谵妄的诊断
谵妄的临床诊断可以通过几种经过验证的量表来进行，例如ICU混乱评估方法（CAM-ICU）和重症监护室谵妄筛查表（ICDSC），这两个量表都能够识别出表现为多动性谵妄形式的患者。至少每个班次应该完成一次谵妄评估，并且每当观察到患者意识状态发生变化时（比如，在镇静停止前后），都需要进行评估。意识状态是评估谵妄的一个重要因素；因此，必须始终确保适当的镇静水平，并在使用CAM-ICU谵妄量表时，可以通过RASS评估。对于无法交流的患者，ICDSC被认为是最合适的，因为它包括由负责照顾患者的护理团队在例行观察中获得的数据。
有三种模型可以预测谵妄的发生，包括PRE-DELIRIC模型；早期预测模型，E-PRE-DELIRIC；还有兰州模型。这些模型对于医疗团队来说是无价之宝，能够帮助他们采取措施，特别是非药物干预措施，来预防谵妄的发生。
脑电图（EEG）也是评估谵妄的潜在有用工具。炎症介质可以穿过血脑屏障并增加血管通透性，这反过来会产生脑活动上的变化，这些变化可以在脑电图上看到。然而，实施和解读脑电图数据的困难使其无法成为ICU设置中的常规工具。重症监护连续脑电图（CCEEG）指的是在危重病患者身上同时记录脑电图和临床行为（视频），时间跨度较长（数小时至数周）。CCEEG通常在ICU环境中进行，但这因医院而异，有些患者可能在步进单元或普通医疗或外科单元。CCEEG的目标是识别脑功能的变化，例如非共济性癫痫发作或缺血，这些变化仅凭神经学检查可能不明显，以便促进对这些异常情况的早期识别和管理。然而，在脓毒症患者中，由于谵妄频率较高，及时使用脑电图可能推荐以识别非共济性癫痫发作，这可能是谵妄的指示。
目前的文献强烈表明，双频指数（BIS）测量与评估镇静的两个临床评分工具RASS和SAS之间存在中等相关性。因此，在无法使用这些临床评分工具评估患者的情况下，可以使用BIS。然而，在接受神经肌肉阻滞剂（NMBAs）治疗的患者中，关于常规使用BIS的一些重要问题尚不清楚。具体而言，对于这些情况下BIS值的最佳范围尚不明确，因为NMBAs本身会降低肌电图活动，而肌电图活动是获取BIS值的主要指标之一；因此，BIS不能可靠地反映这些患者是否清醒。此外，关于BIS监测对重症监护病房住院时间或无呼吸机使用天数的影响缺乏高质量的研究。因此，目前不推荐将其作为常规工具使用，应优先使用临床评分工具。表1总结了目前用于评估疼痛、镇静和谵妄的不同工具。
静脉镇静
丙泊酚
丙泊酚具有高度的脂溶性和非常短的消除半衰期，因此非常适合通过输注给药，同时能够迅速恢复镇静状态。与被肾脏排泄的苯二氮䓬类药物不同，丙泊酚主要通过肝脏进行结合代谢（部分在肾中进行外肝清除）形成无活性代谢产物。这意味着对于肾功能或肝功能不全的患者不需要调整剂量。然而，在感染性休克患者中，肝功能会降低三倍，从而可能导致剂量积聚和过度镇静。实际上，研究显示这可能发生在高达60%的ICU入院患者中。丙泊酚由高度脂溶性的分子组成，具有广泛的蛋白结合（98%结合到白蛋白）。在严重感染中，体积分布由于血流集中而最初减少。这个情况再加上血清白蛋白的降低，会导致明显更高的游离血浆浓度，从而导致明显的心血管效应。心输出量的降低也会延长麻醉诱导时间，需要减少剂量、缓慢给药，并根据效果进行调整。
除了上述考虑之外，丙泊酚的主要不良反应与长时间的镇静有关。主要问题与该药物作为脂质乳剂配制而成有关，因此长期使用可能导致高甘油三酯血症；同时，这也意味着作为重症患者营养护理的一部分，必须将该药物视为热量来源。另一个潜在的并发症是与丙泊酚输液相关的综合征（PRIS），虽然罕见，但潜在致命，死亡率约为20-80%。虽然PRIS的表现没有标准定义，但与长时间输液（>48小时）和剂量（>80 µg/kg/min），或累积剂量（>300 mg/kg）有关，其中后一种因素比总输液时间更重要。PRIS在较年轻的患者中更常见，特别是那些正在使用儿茶酚胺类或皮质类固醇的患者以及病情严重的患者。不幸的是，严重疾病也会延迟或阻碍PRIS的诊断，尤其是在脓毒性休克的情况下。
丙泊酚通过作用于GABA-A受体，激活这些受体与镇静引起的谵妄症状有关。该机制与苯二氮平类药物相同；然而，丙泊酚从神经系统中迅速清除，意味着与苯二氮平类药物相比，可能会导致更短暂的谵妄发作。
这里特别需要注意腹内高压综合征（IAH）及其最后阶段腹腔间隔综合征（ACS）的发展。一旦诊断出IAH，立即需要实施非手术措施来降低腹内压（IAP），这可能包括尝试通过利尿或透析来产生负液平衡，评估腹内内容物，并优化镇静状态。虽然应尽量避免机械通气因其有可能增加IAP，但在必要时，深度镇静甚至神经肌肉松弛剂的使用可以帮助改善腹部顺应性，从而降低IAP。在这种情况下，丙泊酚是首选的静脉镇静药物，因为它能减少呼吸驱动，从而不会增加IAP。神经肌肉松弛剂的使用仅保留用于对该治疗没有反应的病例，且在手术干预之前作为最后的选择。
右美托咪定
右美托咪定（DEX）是一种高度选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，可以强烈抑制交感神经系统，降低心率和心肌耗氧量。它的使用可能导致双相动脉血压反应，特别是在老年患者中，低剂量时会降低动脉压力，而高剂量时（最高可达0.7 µg/kg/h）会引起高血压。
实现最佳的交感神经抑制效果并保护器官功能所需的剂量尚不明确。然而，必须注意到，肝功能障碍会阻碍右美托咪定从体内的排除。此外，对于严重的神经系统疾病患者特别是在急性阶段时，由于脑血流减少，或者自主神经系统紊乱的患者，不推荐使用作为镇静剂。
DEX的使用在持续性心动过缓或出现二度或三度心脏传导阻滞症状时也是禁忌的，确实，如果在给药后出现这些症状，应该暂停使用。同样，如果怀疑或因使用而发生低体温，也不建议使用DEX。没有足够的数据来确定该药物使用的最长时间限制；然而，建议连续给药不超过七天。在长时间输注后，突然停止可能引起戒断症状，因此建议逐渐减少剂量。
使用DEX获得深度镇静较为困难，这使得在脓毒症患者中的管理变得复杂，特别是在最初的48小时内可能需要用丙泊酚或苯二氮䓬类药物进行救治。然而，同时也可以说使用DEX有助于减少对这些其他药物的必要剂量。此外，DEX改善了睡眠的质量和持续时间，而不会消除非REM睡眠，这意味着其效果模拟了自然睡眠，从而产生稳定的睡觉-清醒昼夜节律。这对于常常经历质量低劣的睡眠和非恢复性、无组织的睡眠模式的危重病患者非常有帮助。这一因素也可能导致与其他镇静药物相比，DEX导致谵妄的风险较低；然而，目前可用的证据尚不确定。
抗精神病药物
尽管对于抗精神病药物在谵妄治疗方面的功效存在相互矛盾的证据，以及对于非危重病患者存在显著不良副作用的鉴定，但在重症监护病房环境中，人们仍广泛使用这些药物来治疗该病症。非典型抗精神病药物（喹硫平、阿立哌唑、奥兰匹兹和利培酮）由于其较典型抗精神病药物风险更低的不良副作用而变得日益受欢迎；具体而言，它们与心律失常、QT间期延长和神经性恶性综合征的发生率较低相关，而这些问题在老年患者中特别棘手。
目前，对于是否需要治疗抑制性谵妄还存在一些争议，由于目前的趋势是避免药物治疗，因此建议只采取非药物措施。同样，目前也没有针对过度活跃性谵妄的任何药物治疗的明确建议。很少有证据表明，任何药物都能降低谵妄的发生率，甚至减少谵妄发作的持续时间。然而，对于插管患者来说，使用 DEX 是一项合理的措施，而对于多动谵妄患者来说，将 DEX 与抗精神病药物联合使用也是一项合理的措施。此外，在需要快速减轻谵妄相关躁动的情况下，丙泊酚也是首选药物。同时，应始终避免使用苯二氮卓类药物（尤其是咪达唑仑和劳拉西泮）。
镇痛剂
重症患者的疼痛治疗应始终是优先考虑的问题，因为长期固定患者会感到不适，而且在重症监护室环境中需要进行各种可能会引起疼痛的常规操作，例如插入血管插管、插入和拔出引流管、改变体位以及抽吸气管内分泌物。事实上，镇痛甚至应优先于镇静剂的选择。在这方面，阿片类药物仍然是疼痛治疗的主要支柱，建议在重症监护病房使用鸦片类镇痛药。虽然合成阿片类药物如瑞芬太尼（remifentanil）的使用有所增加，但其作用时间非常短，重症患者最常使用的阿片类药物是吗啡和芬太尼，这两种药物的药理特性截然不同。在这两种药物中，芬太尼的起效时间较短；它还能迅速转运到富含脂肪的身体组织，并在肝脏中代谢。它的半衰期受环境影响较大，长期输注可延长药效。相比之下，吗啡会被迅速分解成活性代谢物，这些代谢物会蓄积，特别是在肾功能不全时，从而延长其活性作用。对这两种阿片类药物进行比较的研究很少；不过，就无呼吸机天数或在重症监护室的住院时间而言，两者似乎差别不大。不过，对于肌酸水平大于 1.7 毫克/分升的患者，有理由倾向于使用芬太尼。肌酸水平升高是伴有肾损伤的脓毒症患者的常见症状，在这种情况下，静脉注射吗啡应谨慎使用。另一方面，芬太尼在老年患者中的消除率往往会降低，消除半衰期会延长，这对无呼吸机天数有影响。
瑞芬太尼是与阿片类药物引起的过度敏感性疼痛（OIH）最为一致关联的药物，必须将其与急性阿片类戒断症状区分开来，尤其是在长时间高剂量使用阿片类药物的情况下，年轻患者的发病率尤为高。这种情况可能需要使用额外的镇痛药物，并因此延长机械通气时间。OIH的发作通常发生在停用药物后45分钟内，并且在大多数情况下，只在停用药物的头几个小时内成为一个重要问题。然而，也有报道称增加的疼痛敏感性持续时间长达三个月。对于肾功能不全、肝功能衰竭以及神经危重患者来说，瑞芬太尼可以被视为一种治疗方法，以便促进神经检查。
同样，多模式方法有助于减少阿片类药物的使用。因此，建议将扑热息痛作为阿片类药物的辅助药物来治疗术后疼痛，尤其是在髂骨有风险或存在恶心和/或呕吐的腹部手术后。对于败血症患者，扑热息痛的解热作用在某些情况下可能有用，但必须小心，因为服用扑热息痛可能会掩盖发热高峰的存在。对于神经病理性疼痛病例，建议使用加巴喷丁、卡马西平和普瑞巴林；但必须采取适当的预防措施，避免在肾功能不全时加大剂量，而且这些药物可能会对某些患者的认知能力和镇静产生影响。不推荐使用其他辅助疗法，例如 COX-1 选择性非甾体抗炎药（由于出血和肾损伤风险增加）、氯胺酮（由于潜在的神经毒性和谵妄风险增加）或利多卡因（由于相关的血流动力学变化）。
药物选择：静脉镇静药物的组合和轮换
重症患者的镇静治疗必须不断根据其治疗的需要和目标进行调整。现代静脉给药剂因其作用时间短且产生少量或无持久代谢物而成为常规选择。然而，问题可能会出现；例如，所提供的镇静程度可能不足，或者剂量积累可能发生，导致较长的撤机时间或严重并发症如PRIS的发生。停药时也有可能出现戒断症状。因此，有必要准备其他治疗选择，并与足够的镇痛联合使用，可以轮换使用或组合使用。
SPICE III是最新的大规模研究，比较了DEX和丙泊酚在机械通气的危重病人中的效果。在这项研究中，高剂量的两种药物被给予（DEX：1.0 µg/kg/h；丙泊酚：50至200 mg/h之间），这意味着对抗精神病药物或者咪达唑仑的需求较低。通过比较接受不同药物治疗的患者的治疗结果，尽管差异不显著，接受DEX治疗的患者出现不良反应的发生率更高（9.6% vs. 1.8%），主要表现为低血压和心动过缓，虽然在大多数情况下不需要针对这些问题进行治疗。接受DEX治疗的患者还需要额外的药物来达到所需的镇静水平，这一结果在一项关于MIDEX和PRODEX的研究中也得到了确认，分别有43.8%和72.5%的患者需要静脉救治药物。
SPICE III数据的二次贝叶斯分析显示，对于某些患者群体，特别是年龄在65岁以下、使用DEX和丙泊酚联合镇静的非手术患者，在90天内死亡率显著降低，其中丙泊酚剂量增加以达到适当镇静。而且，如果增加的是DEX而不是丙泊酚来提供完全的镇静效果，则这种趋势更加明显。可以肯定的是，联合使用这两种药物可以减少单一药物剂量的递增需求，从而降低任何一种药物的剂量相关性不良副作用的风险。然而，联合使用这些镇静药物及其相对剂量对死亡率的影响仍然未知，同样，它们的药效互作和患者年龄的影响也有待完全了解。考虑到在机械通气、危重病患者中联合使用这些药物会增加低血压的发生率，目前不建议常规联合使用这些静脉镇静剂。虽然DEX和丙泊酚是与脓毒症患者最广泛使用的药物，但由于输注质量，丙泊酚被认为更合适；这在治疗的前48小时尤其重要，此时需求最高并且单独使用DEX很难达到最佳镇静水平。此外，虽然在心脏手术患者中已经证明使用DEX镇静显著减少了机械通气时间和谵妄的发生，但与其他药物相比，在败血症患者中无法证明类似的益处。然而，可以说的是，使用DEX进行镇静可能与那些预测性评分显示存在最高谵妄风险的脓毒症患者子群相关。
最后，选药和给药这两种药物对于肥胖患者有特殊考虑，尤其是当患者的BMI超过40 kg/m2时。在这种情况下，需要对剂量方案进行调整：丙泊酚和DEX应根据患者的理想体重进行充分剂量给予，而如氟哌啶和奎硫平这样的抗精神病药物则应按标准剂量给予。
吸入镇静药物的作用
患者出现血清CPK（>5000 IU/L）、高甘油三酯水平（>400 mg/dL）、肌酐或转氨酶升高时，这都构成了启动丙泊酚与其他药物轮换治疗方案的触发因素，或者考虑使用吸入型麻醉剂作为替代方案。
目前，有几种设备可用于在ICU中给予挥发性麻醉剂：Sedaconda®（瑞典Danderyd的Sedana Medical公司的Sedaconda-ACD）和MIRUS®系统（德国Dreieich的Pall Medical公司）。这两种设备都使用所谓的反射器，以实现呼出的麻醉剂在随后的吸气循环中的再利用。Sedaconda可以用于两种麻醉剂，异氟醚和七氟醚；而Mirus不仅适用于这两种麻醉剂，还适用于地氟醚。
Sedaconda是一种较为基本的装置，只有一个输注速率，由电动注射泵确定供应麻醉剂。相比之下，Mirus系统允许通过自动控制末梢浓度目标来调节输注速率。然而，必须说Sedaconda拥有更高效的反射系统。
就选择麻醉气体而言，在重症监护室（ICU）的长期使用中，异氟醚被认为最合适。这个结果来自于一项2021年的研究，该研究以301名患者进行了异氟醚和丙泊酚的非劣效试验。这个样本包括了ICU中入院的各种患者，并没有专门针对脓毒症患者进行研究。研究结果显示，与丙泊酚相比，异氟醚减少了拔管时间和阿片类药物的使用，并且关键是提供了异氟醚长期使用安全性的证据，而没有比丙泊酚更多预期的不良反应风险。地氟醚通常用于预期麻醉时间较长的情况，但最多不超过48小时，而目前地氟醚的使用较少，既因为给药的难度，也因为其价格较高。
除了一些在这里不再详细讨论的工作安全问题之外，临床使用吸入剂的限制是肾毒性。这些药物在肾脏中代谢，并通过与甲氧氟烷的经验建立起的无机氟化物上限为50微摩尔/升来衡量。然而，后续的研究未能建立该阈值与肾脏损伤之间的关联。异氟醚通过共轭代谢产生无机氟离子，并排泄于尿液中，在这里必须强调的是，与七氟醚相比，此药物的代谢率要低得多（0.2%对比5%）；因此，在异氟醚的情况下，氟化物毒性与肾脏无关。
临床医生通常对Sedaconda设备具有最丰富的经验，因为它在重症监护室中的使用要比其他设备广泛得多。因此，下面的讨论将重点介绍该设备的使用。
在本节中，我们的目标是根据合并症和脓毒症患者的临床状态，确定吸入镇静剂治疗的适应症。然而，重要的是强调镇静不能单独视作治疗工具，并且根据eCASH制定的协议，治疗的第一步是提供有效的镇痛，从这一点出发我们可以进一步确定有效镇静的最低水平。接下来，我们将考虑吸入镇静剂适用的临床背景。
对于脓毒症患者需要考虑的特殊情况
脓毒症合并ARDS
肺部受累在脓毒症患者中很常见，无论脓毒症的起因是呼吸道还是其他原因。实际上，腹部区域是与这种并发症相关的第二常见脓毒症起源地。
在活体猪模型中，通过与丙泊酚相比，使用舒马氟烷可改善内毒素诱导的呼吸窘迫症患者的氧合情况。这些模型还显示了系统性炎症因子水平的降低证据。人们认为，挥发性麻醉剂对于败血症患者观察到的有益效果的病理生理解释是基于其免疫调节作用，尤其是对中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞的免疫抑制作用。在中度或重度呼吸窘迫的人类患者中，在给予舒马氟烷治疗后48小时，可以看到pO2/FiO2值的改善，同时减少上皮细胞损伤标志物的水平；然而，与使用米达唑仑治疗的患者相比，死亡率并没有差异。
当呼吸窘迫的病因是呼吸道的原发感染时，值得注意的是吸入药物已被证明对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌具有抗菌作用。这些药物在液体形式下对感染创伤的耐药细菌株也表现出抗菌作用，并且有推测其吸入（尤其是异氟醚）能够保护免受与呼吸机相关的肺炎感染。此外，吸入药物，特别是七氟醚，被认为是支气管扩张剂，并且在哮喘患者中使用效果非常好，已经被提议作为治疗选择用于呼吸窘迫的脓毒症患者。在一个略有不同的背景下，最近在COVID-19感染患者中的研究表明，用异氟醚镇静与动脉氧合改善相关，并且降低阿片类药物的消耗量。
ARDS与吸入剂有关的负面影响主要是与用于给药的装置中增加了死腔有关。死腔问题是Sedaconda和Mirus都固有的问题，在Sedaconda的情况下，为了解决这个问题，有两种改进型设备：L版本和S版本。其中最复杂的是S版本，其死腔大小相当于传统的HME过滤器，也就是最小使用潮气量为200毫升。在正常使用条件下比较S版本和L版本的设备，气体监测显示前者明显降低了pCO2，而活性炭膜的反射能力只稍微降低。因此，毫无疑问，对于ARDS患者来说，Sedaconda-S是首选设备。
目前，临床试验正在进行中，比较了七氟烷和咪达唑仑在呼吸困难患者中的应用。所研究的对象预计包括700名患者，该试验的首要目标是评估无需机械通气的天数，其次是记录死亡率，以制定一套关于使用吸入镇静剂的指南。
脓毒症患者伴有心肌功能障礙
众所周知，脓毒症患者心肌功能障碍与死亡率增加20%至50%有关。该病病因尚不明确，但与三种机制有关，其重要性因患者而异：心肌缺血、炎症介质的直接损害以及与败血症相关的线粒体功能障碍。临床表现包括室壁收缩或舒张功能障碍和扩张。
心肌功能障碍中最重要且持续存在的机制之一是缺血，在感染性休克的情况下，观察到高水平的心肌损伤标志物，导致所谓的心肌休眠现象。这是一种适应性的现象，旨在保护机体免受缺血的不良影响，概念上类似于心脏后处理。在这种情况下，吸入式镇静剂具有特别有益的作用；例如，小鼠模型研究表明，一氧化氮与七氟醚的联合使用可以减少心肌损伤。关于心肌损伤标志物的升高，七氟醚除了其他优势外，已被证明具有保护性质，特别是与静脉镇静相比，它与心脏手术中血管加压药的使用较少有关。
这样一来，在患有心肌缺血史的脓毒症患者中使用吸入镇静药物是合理的选择。事实上，由于其心脏保护和血管扩张作用，美国心脏病学院或美国心脏协会等多个指南将挥发性麻醉剂列为非心脏手术中维持麻醉的IIA级别。一旦技术能够在ICU中像手术室那样给予和监测吸入药物，这种对围手术期操作的建议也可以应用到ICU中。然而，目前尚无关于使用挥发性麻醉剂以发挥其心脏保护作用的建议。
脓毒症相关脑病
中枢神经系统（CNS）是脓毒症影响最早的器官之一，其临床表现被称为脓毒症相关脑病（SAE）。 SAE的发生率约为50％。 其病理生理学包括神经炎症、血管变化和代谢功能障碍导致组织损伤。 受影响的中枢调节中心包括自主控制、觉醒、意识和行为中心，解释了SAE的临床特征，从疾病行为到意识受损（即从谵妄到昏迷）不等。
SAE是指颅外感染与神经功能障碍的临床表现相结合。SAE的临床表现包括意识障碍，从谵妄（50%）到昏迷（46%）不等。脓毒症相关谵妄（SAD）是SAE的症状之一。
谵妄状态经常在重症监护室中发展，并且已经研究了由临床危险因素定义的每个表型的患病率。在1040名患者中，71%在他们住院期间的某个时间点被诊断出患有混乱状态：镇静剂相关、缺氧、脓毒性、代谢性和未分类的混乱分别为64%、56%、51%、25%和22%。
有许多导致SAD和SAE的风险因素：年龄较大、慢性酒精滥用史、神经系统疾病、既往认知功能障碍、长期使用精神活性药物、急性肾衰竭、高血糖、高碳酸血症、高钠血症以及金黄色葡萄球菌脓毒症等。关于药物治疗措施，已有研究发表了在机械通气超过48小时的住院患者中使用苯二氮卓类药物与一年死亡率的相关性。苯二氮卓类药物与谵妄的发生有关，而谵妄又与机械通气时间延长、重症监护室入院时间延长以及死亡、残疾和长期认知功能障碍的风险增加有关。因此，目前的指南不推荐除了酒精戒断综合征以外的其他情况下使用苯二氮卓类药物。
苯二氮平不被推荐作为镇静的首选治疗药物，然而，其他镇静剂的SAD风险仍然不清楚。最近进行的一个系统回顾评估了DEX与其他镇静剂在ICU机械通气成年患者中的疗效和安全性，并发现DEX显著减少了谵妄、机械通气时间和ICU住院时间的风险；然而，与其他镇静剂相比，DEX并没有减少30天内死亡的风险。
重症监护后综合征（PICS）是目前关注临床治疗后患者长期预后的研究焦点，包括三个主要组成部分：身体功能障碍、精神疾病和认知功能障碍。认知功能障碍直接受到谵妄的影响，通过神经损伤产生。谵妄的发生被确定为ICU患者长期和永久性认知功能障碍的独立风险因素，包括脓毒症患者。因此，采取一些措施，如避免使用可能对谵妄的发展有益的苯二氮䓬类药物，可能有助于改善PICS的预后。
连续肾脏替代治疗和体外膜肺氧合
此领域的参考文献和建议非常有限，特别是关于体外膜肺氧合（ECMO）方面。咪达唑仑主要通过CYP3A酶代谢生成1-OH-咪达唑仑，少量生成4-OH-咪达唑仑。羟基化后，1-OH-咪达唑仑进一步代谢为其主要代谢物1-OH-咪达唑仑葡萄糖苷，通过肾脏排泄。之前的研究表明，与咪达唑仑相比，1-OH-咪达唑仑和1-OH-咪达唑仑葡萄糖苷具有60-80%和10%的镇静效力，因此在肾功能衰竭患者中使用时可能导致意外持续的镇静作用。咪达唑仑和1-OH-咪达唑仑在连续肾脏替代治疗（CRRT）中的清除效率不高，大约43%的1-OH-咪达唑仑葡萄糖苷通过CRRT清除。 CRRT的治疗方式、滤器通畅性以及CRRT线路停机时间均会影响药理活性代谢物1-OH-咪达唑仑葡萄糖苷的清除。因此，在CRRT期间使用咪达唑仑应该促使减少咪达唑仑剂量，以尽可能减轻过度镇静的不良后果。
一项对74名患者的回顾性研究显示，在连续肾脏替代治疗（CRRT）期间接受丙泊酚治疗的患者需要更高的总剂量和更长的输注时间来保持良好的镇静状态。丙泊酚的清除率和血浆浓度的稳定维持在CRRT组和非CRRT组中是相同的。之前对10名患者进行的研究表明，丙泊酚的消耗没有增加，但是体外循环的初始引入却导致大多数患者的血浆浓度降低。在使用丙泊酚并伴有高甘油三酯血症的情况下，已经报道了几例早期CRRT循环凝块的病例。高甘油三酯血症引起的CRRT凝块的确切病理生理机制尚未完全阐明。
初步调查表明，ECMO的引入可能以三种方式显著改变药物的药效学：（1）药物在回路中被固定；（2）分布容积增加；以及（3）药物清除改变。对于丙泊酚、DEX和咪达唑仑，建议使用比平常更高的每日剂量，暗示有明显的回路内药物固定。然而，已进行的现场研究未显示对镇静剂，尤其是丙泊酚和DEX，需要增加的情况。
根据这些数据，在这种情况下唯一可以做出的坚定建议是进行密切的临床监测。
结论和未来方向
临床医生已经充分意识到适当的镇静和镇痛对于确保患者最佳结果的重要性。从实践变化来看，如因与高死亡风险相关而避免对危重病人使用苯二氮卓类药物，这一点变得很清楚。然而，负责照顾特定患者的重症监护室团队的不同成员对于镇静目标可能存在不同的优先事项，因此确保团队成员之间的良好沟通对于在每位患者身上取得共识是至关重要的。此外，还需要考虑与输注和给药镇静镇痛相关的护理工作量巨大；因此，护士参与和培训在镇静程序中是必不可少的，他们不仅必须接受相关药物的输注培训，还必须学习使用各种临床评估镇痛、镇静和谵妄的评分表。
本文的目的是传达根据患者个体病理和合并症的需要来个性化镇静与止痛的重要性。对于危重病患者而言，就像他们在重症监护病房接受的其他医疗措施（如血流动力学监测或通气）一样，如果我们希望为所有患者取得最佳效果，个性化镇静与止痛是唯一正确的方式。事实上，我们必须超越简单地避免使用某些药物类别的做法，转向"以目标为导向的镇静"的概念，并充分利用当前可用的治疗手段。
考虑到这一切，表2提出了关于脓毒症患者镇静的一系列建议。这些建议旨在概括本文中所呈现的信息，并且应当被灵活解读，随着患者病情的每一次发展而频繁重新评估。我们意识到我们的建议存在局限性，因为某些建议基于有限的证据支持。然而，我们愿意承担批评的风险，只要我们能够引起关注并灌输这样一个观念：最佳的镇痛镇静方案应该根据个案来寻求。
根据目前的证据，丙泊酚应该是大多数临床情况下的首选镇静选项，尤其在需要深度镇静治疗ARDS合并高碳酸血症和心肌病的情况下，需谨慎调节剂量。在心肌病和需要长时间镇静的情况下，可以考虑使用异氟醚作为替代品。我们必须区分心肌病与高需求血管加压药物的情况，在吸入药物可能显示比丙泊酚更有益效果。我们应该充分利用吸入药物对低氧性ARDS的抗炎特性，使其成为首选治疗方法。在患有谵妄的轻度镇静患者中，DEX应该是选择药物，如果出现躁动情况则可以使用丙泊酚。
在肝功能不全的背景下，并考虑到丙泊酚药物动力学模型的可重复性差，我们建议寻找替代品，比如选择异氟醚。对于肾功能不全的情况，七氟醚不适合使用，丙泊酚和异氟醚应被视为长时间镇静的主要选择。
在长时间的镇静过程中，应考虑轮换使用丙泊酚和吸入剂，以最大限度减少两者长时间输注所带来的副作用。根据目前的证据和可选方案，苯二氮平类药物应仅在特定场景下使用，例如酒精戒断症状。
最后，关于镇静的出版物数量每年呈指数增长，这为临床实践领域的迅速发展做出了贡献。因此，很可能随着时间的推移，表2中提出的建议所引发的许多疑虑将会得到解决。