前言
肝髒是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移（CRLM）是結直腸癌治療的重點和難點之一，肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因¹。約40%~50%的患者在結直腸癌病程中發生肝轉移²，其中80%~90%肝轉移竈初始無法獲得根治性切除¹。選擇合适的轉化治療方案可将初始不可切除肝轉移竈轉化為可切除。本文介紹一例使用含左亞葉酸/5-FU同時輸注的靶向藥物+mFOLFOX治療方案CRLM轉化治療過程，患者最終達到無疾病證據（NED）狀态，期待為臨床實踐帶來啟迪。
患者病例
基本情況
- 患者男性，37歲。174cm、55kg，體表面積（BSA）：1.63m²。
- 現病史：主因“腹瀉伴大便帶血1月餘” 入院。
- 2022年3月患者出現腹瀉，自行服藥後效果不佳，後出現大便帶血，量進行性增多，就診于外院。腸鏡示：距肛緣約10cm見一腫塊樣粘膜隆起，質糙，管腔狹窄，内鏡勉強通過；活檢病理示：直腸進階别上皮内瘤變，考慮惡性良性腫瘤淺表組織。胸腹增強CT示：直腸-乙狀結腸交界區腫塊，肝髒多發轉移瘤。
- 既往史：否認疫區、疫水接觸史，無煙酒嗜好，否認家族遺傳病史及類似疾病史。
- ECOG評分：0-1分
輔助檢查
- 肝髒MRI（2022年04月29日）：肝實質内見多發（＞5個）異常信号影，較大者直徑約6.5cm。
圖1 肝髒MRI（2022年4月29日）
- 盆腔MRI（2022年5月7日）：乙狀結腸遠端腸腔内占位，腸壁局限性增厚，約40mm×18mm，增強掃描呈明顯強化，乙狀結腸周圍脂肪間隙内見多發腫大淋巴結影。
圖2 盆腔MRI（2022年5月7日）
- 全身骨顯像（ECT，2022年5月26日）未見明顯異常。
圖3 全身骨顯像（2022年5月26日）
- 惡性良性腫瘤标志物（2022年4月28日）：CEA 23.78 ng/mL、CA199 >1200.00 U/mL、CA125 10.50 U/mL 。
- 基因檢測（2022年5月9日）：
- KRAS/NRAS/BRAF基因野生型；
- 惡性良性腫瘤突變負荷（TMB）：TMB-L（3.48 Muts/Mb）；
- 微衛星不穩定（MSI）：MSI-L（微衛星不穩定度較低）；
- PD-L1表達：TPS＜1% 。
臨床/分子診斷
- 臨床診斷：乙狀結腸惡性惡性良性腫瘤 cT3NxM1 IVA期；病理進階别上皮内瘤變；肝繼發惡性惡性良性腫瘤。
- 分子診斷：RAS/BRAF雙野生型。
治療經過
- 術前轉化治療
- 于2022年5月4日予mFOLFOX（樂沙定【奧沙利鉑】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1） 方案化療1周期。
- 于2022年5月18日、2022年6月1日、2022年6月15日、2022年6月28日予“西妥昔單抗800mg聯合mFOLFOX（樂沙定【奧沙利鉑】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1）方案化療4周期。
- 第一次療效評估
- MRI（2022年7月4日）乙狀結腸K治療後複查，病竈較前（2022年5月7日）明顯縮小；肝髒多發轉移瘤，較前（2022年4月29日）縮小。
圖4 MRI（2022年7月4日）
- 化療期間惡性良性腫瘤标記物下降明顯。
圖5 化療期間惡性良性腫瘤标記物變化
- 2022年7月7日就診，建議繼續“西妥昔單抗+mFOLFOX”方案治療2周期後評估。
- 于2022年7月12日、2022年7月26日繼續給予“西妥昔單抗800mg聯合mFOLFOX（樂沙定【奧沙利鉑】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1）方案化療2周期。
- 2022年8月4日再次就診，多學科診療（MDT）後，建議腸、肝可切，拟分期切除。
- 術前檢查
- 血正常、生化等未見明顯異常。
- 惡性良性腫瘤标記物：AFP:4.1ng/mL、CEA :2.3ng/mL 、CA199: 20.8U/mL。
- 循環惡性良性腫瘤細胞CTC:4個/5ml，參考範圍：0-1個/5ml。
- 腹部增強CT（2022年8月2日）：肝内散在低密度竈，肝右葉較大者長徑約33mm，腹膜後無腫大淋巴結。
- 腸鏡示（2022年8月8日）：距肛緣15cm可見一不規則腫物，占腸腔1/2表面有糜爛壞死，質硬。
- 異時性手術
- 2022年8月9日全麻下行“機器人Dixon術”，術後病理：（切緣）均未見癌累及。（化療後，直腸）潰瘍型腺癌，分化II級，侵及漿膜下層，無明确脈管神經侵犯。腸系膜根部淋巴結（0/3），腸旁淋巴結（0/12）。
- 免疫組化：CDX2（+）、CK20（+）、D2-40（-）、HER-2（-）FISH陰性無擴增、Ki-67（90%+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、SATB2（+）。
- 基因檢測：RAS/BRAF未檢測到突變。
- 2022年9月5日全麻下行肝葉部分切除術，特殊肝段切除術（左外葉+左後葉部分+左前葉部分）+複雜腸粘連松解術+肝惡性良性腫瘤射頻消融術。
- 術中超聲造影示肝惡性良性腫瘤多發，共計7枚，左外葉3枚，左内葉1枚（二維超聲未顯示，造影顯示予以射頻），右前葉1枚，右後葉2枚，惡性良性腫瘤直徑1.5-3.3cm，界清，無包膜，肝門淋巴結無腫大，門脈主幹及左右分支無癌栓，術中順利，出血200ml，未輸血，術後安返病房。
- 術後輔助化療
- 于2022年10月10日，2022年10月24日，2022年11月7日，2022年11月21日，2022年12月5日繼續給予“西妥昔單抗800mg聯合mFOLFOX（樂沙定【奧沙利鉑】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1）方案化療5周期。
- 手術前後患者共化療12周。
- 第二療效評估
- 直腸MT肝MET病例，肝髒部分切除及肝惡性良性腫瘤射頻消融術後改變，與前片（2022年10月17日）相比肝内病竈基本壞死；肝囊腫；左腎複雜囊腫。
圖6 上腹部平掃+增強+彌散權重成像（DWI）+磁共振胰膽管成像（MRCP）（2022年12月21日）
- 直腸MT術後，盆腔未見複發或轉移竈：前列腺左側外周帶異常信号，炎性竈可能；骶管囊腫。
圖7 盆腔平掃+增強（2023年8月17日）
- 術後維持化療
- 于2023年1月3日、1月16日、1月30日、2月13日、2月27日、3月13日、3月27日、4月10日、4月24日、5月8日、5月22日、6月5日予西妥昔單抗800mg聯合5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1方案維持化療12周期。
- 術後二線化療
- 複查肝髒核磁共振，肝髒局部有進展後調整方案。
- 于2023年6月26日、7月10日、7月24日、8月8日予西妥昔單抗800mg+開普拓（伊立替康）260mg+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1方案化療4周期。
- 2023年12月11日行“肝葉部分切除術+肝惡性良性腫瘤射頻消融術+複雜腸粘連松解術”。
- 術後三線化療
- 術後調整方案，于2024年1月8日，1月22日，2月5日，2月19日，3月4日，3月18日給予安維汀（貝伐珠單抗）300mg+Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1+脂質體伊立替康86mg。
- 2024年3月22日複查示：直腸MT肝MET綜合治療後，目前肝内未見複發存活竈，評估疾病穩定（SD）。
- 2024年4月1日、4月15日繼續以上述方案化療。
- 第三次療效評估
- 直腸MT肝MET綜合治療後：目前肝内未見複發存活竈；肝囊腫，左腎複雜囊腫，脾大。
圖8 上腹部平掃+增強+DWI+MRCP（2024年3月22日）
安全性
- 患者對化療藥物耐受性良好，用藥後無明顯消化道反應和神經毒性。
- 化療過程中出現II度骨髓抑制，對症處理後好轉。
- 主要不良反應為西妥昔單抗引起的皮疹，評估為2級，給予米諾環素，氧氟沙星凝膠等對症處理後改善。
病例小結
患者診斷乙狀結腸癌肝髒多發轉移，經MDT判斷為潛在可切除病例，使用西妥昔單抗+mFOLFOX（樂沙定【奧沙利鉑】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亞葉酸鈉300mg d1）雙周方案治療7個周期後，實作原發竈與轉移竈異時性根治切除，轉化治療取得了成功。
轉化治療後，患者繼續接受原方案輔助治療5個周期，進而使用西妥昔單抗+5-FU+左亞葉酸鈉維持治療12周期。随後根據疾病的進展情況，治療方案進行了适當調整，但仍然繼續使用靶向治療+化療進行二線和三線治療。值得注意的是，患者全程使用左亞葉酸鈉。目前達到NED狀态。
總結與思考
結直腸癌患者在全病程中發生肝轉移的比例高達40%~50%。肝轉移是影響結直腸癌患者長期預後的重要不利因素。手術切除肝轉移竈是唯一可能達到近似根治效果的治療選擇²。研究表明，原發竈切除和肝轉移竈局部治療可明顯提高CRLM患者的中位生存時間³。而對于判斷為初始不可切除的CRLM患者，可以通過全身藥物治療使惡性良性腫瘤縮小，進而将初始不可切除病竈轉化為可切除病竈，即轉化治療²。該患者肝轉移竈經MDT後，判斷為潛在可切除，遂行術前轉化治療。
針對患者轉移特點，個體化地選擇高應答率的治療方案可提高轉化治療成功率。近年有較多的回顧性研究資料表明，原發于右半CRLM的患者預後明顯差于左半⁴。此外，基于多項大型随機對照臨床研究結果，在RAS/BRAF 野生型mCRC的一線治療中，抗EGFR單抗在在左半腸癌中療效更優，聯合化療的療效優于抗VEGF單抗聯合化療⁵,⁶。目前， NCCN/CSCO指南一緻進階别推薦西妥昔單抗+化療方案用于左半RAS/BRAF 野生型 mCRC 的轉化治療⁴,⁷,⁸。該患者惡性良性腫瘤為RAS/BRAF雙野生型左半結腸癌，并采用了西妥昔單抗+化療進行轉化治療，最終實作的成功轉化。
此外，該患者全程使用含左亞葉酸鈉（佐愈）/5-FU同輸的化療方案，為轉化治療的成功做出了重要貢獻。意大利一項大型回顧性研究顯示⁹，與傳統左亞葉酸鈣/5-FU序貫方案相比，左亞葉酸鈉/5-FU同輸方案可顯著将患者的中位PFS延長 7.5個月（20.3個月 vs 12.8個月，p=0.001），疾病進展風險降低50%；中位OS延長4.3個月（37.7個月 vs 33.4個月，p=0.0151），死亡風險降低40%。兩組血液學和非血液學的不良事件發生率相似。
注射用左亞葉酸鈉(佐愈)不同于傳統亞葉酸鈣/左亞葉酸鈣注射液，是凍幹粉針劑，該制備技術有效避免了亞葉酸在水劑條件下雜質的産生繼而影響療效。并且傳統的鈣鹽與5-FU同時輸注會産生沉澱，不僅影響療效而且會引起更多心腎功能不良反應，故隻能序貫輸注。而通過藥物制備時PH調節劑的革新制作出的鈉鹽制劑，可以和5-FU同時輸注，協同作用時間為鈣鹽的3倍，實作了5-FU的全程增效，為患者帶來更多療效與安全性獲益！未來，注射用左亞葉酸的應用前景十分值得期待。
專家簡介
李金利 教授
- 蘇州大學附屬第一醫院惡性良性腫瘤放療科，醫學博士，副主任醫師，碩士生導師
- 中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤放射治療專業委員會委員
- 江蘇省醫師協會放射惡性良性腫瘤治療醫師分會青年委員會委員
- 江蘇省抗癌協會癌症康複與姑息治療專業委員會委員
- 江蘇省醫學會疼痛學分會癌痛學組委員
- 江蘇省免疫學會轉化醫學專業委員會惡性良性腫瘤診療多學科協作學組第二屆委員
- 以第一作者在國内外相關專業期刊上發表SCI及核心期刊論文10餘篇，論文曾獲2016-2017年度蘇州市自然科學優秀學術論文二等獎
- 主持蘇州市科技發展計劃項目基金研究1項；主持蘇州大學放射醫學與輻射防護國家重點實驗室開放課題1項；參與多項國家和省自然科學基金研究
參考文獻：
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作者：李金利，王建平，許超，王茜
編輯：Ruth
審校：Robert
排版：KIKI
執行：Ryland
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