前言
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌治疗的重点和难点之一，肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因¹。约40%~50%的患者在结直肠癌病程中发生肝转移²，其中80%~90%肝转移灶初始无法获得根治性切除¹。选择合适的转化治疗方案可将初始不可切除肝转移灶转化为可切除。本文介绍一例使用含左亚叶酸/5-FU同时输注的靶向药物+mFOLFOX治疗方案CRLM转化治疗过程，患者最终达到无疾病证据（NED）状态，期待为临床实践带来启迪。
患者病例
基本情况
- 患者男性，37岁。174cm、55kg，体表面积（BSA）：1.63m²。
- 现病史：主因“腹泻伴大便带血1月余” 入院。
- 2022年3月患者出现腹泻，自行服药后效果不佳，后出现大便带血，量进行性增多，就诊于外院。肠镜示：距肛缘约10cm见一肿块样粘膜隆起，质糙，管腔狭窄，内镜勉强通过；活检病理示：直肠高级别上皮内瘤变，考虑肿瘤浅表组织。胸腹增强CT示：直肠-乙状结肠交界区肿块，肝脏多发转移瘤。
- 既往史：否认疫区、疫水接触史，无烟酒嗜好，否认家族遗传病史及类似疾病史。
- ECOG评分：0-1分
辅助检查
- 肝脏MRI（2022年04月29日）：肝实质内见多发（＞5个）异常信号影，较大者直径约6.5cm。
图1 肝脏MRI（2022年4月29日）
- 盆腔MRI（2022年5月7日）：乙状结肠远端肠腔内占位，肠壁局限性增厚，约40mm×18mm，增强扫描呈明显强化，乙状结肠周围脂肪间隙内见多发肿大淋巴结影。
图2 盆腔MRI（2022年5月7日）
- 全身骨显像（ECT，2022年5月26日）未见明显异常。
图3 全身骨显像（2022年5月26日）
- 肿瘤标志物（2022年4月28日）：CEA 23.78 ng/mL、CA199 >1200.00 U/mL、CA125 10.50 U/mL 。
- 基因检测（2022年5月9日）：
- KRAS/NRAS/BRAF基因野生型；
- 肿瘤突变负荷（TMB）：TMB-L（3.48 Muts/Mb）；
- 微卫星不稳定（MSI）：MSI-L（微卫星不稳定度较低）；
- PD-L1表达：TPS＜1% 。
临床/分子诊断
- 临床诊断：乙状结肠恶性肿瘤 cT3NxM1 IVA期；病理高级别上皮内瘤变；肝继发恶性肿瘤。
- 分子诊断：RAS/BRAF双野生型。
治疗经过
- 术前转化治疗
- 于2022年5月4日予mFOLFOX（乐沙定【奥沙利铂】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1） 方案化疗1周期。
- 于2022年5月18日、2022年6月1日、2022年6月15日、2022年6月28日予“西妥昔单抗800mg联合mFOLFOX（乐沙定【奥沙利铂】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1）方案化疗4周期。
- 第一次疗效评估
- MRI（2022年7月4日）乙状结肠K治疗后复查，病灶较前（2022年5月7日）明显缩小；肝脏多发转移瘤，较前（2022年4月29日）缩小。
图4 MRI（2022年7月4日）
- 化疗期间肿瘤标记物下降明显。
图5 化疗期间肿瘤标记物变化
- 2022年7月7日就诊，建议继续“西妥昔单抗+mFOLFOX”方案治疗2周期后评估。
- 于2022年7月12日、2022年7月26日继续给予“西妥昔单抗800mg联合mFOLFOX（乐沙定【奥沙利铂】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1）方案化疗2周期。
- 2022年8月4日再次就诊，多学科诊疗（MDT）后，建议肠、肝可切，拟分期切除。
- 术前检查
- 血常规、生化等未见明显异常。
- 肿瘤标记物：AFP:4.1ng/mL、CEA :2.3ng/mL 、CA199: 20.8U/mL。
- 循环肿瘤细胞CTC:4个/5ml，参考范围：0-1个/5ml。
- 腹部增强CT（2022年8月2日）：肝内散在低密度灶，肝右叶较大者长径约33mm，腹膜后无肿大淋巴结。
- 肠镜示（2022年8月8日）：距肛缘15cm可见一不规则肿物，占肠腔1/2表面有糜烂坏死，质硬。
- 异时性手术
- 2022年8月9日全麻下行“机器人Dixon术”，术后病理：（切缘）均未见癌累及。（化疗后，直肠）溃疡型腺癌，分化II级，侵及浆膜下层，无明确脉管神经侵犯。肠系膜根部淋巴结（0/3），肠旁淋巴结（0/12）。
- 免疫组化：CDX2（+）、CK20（+）、D2-40（-）、HER-2（-）FISH阴性无扩增、Ki-67（90%+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、SATB2（+）。
- 基因检测：RAS/BRAF未检测到突变。
- 2022年9月5日全麻下行肝叶部分切除术，特殊肝段切除术（左外叶+左后叶部分+左前叶部分）+复杂肠粘连松解术+肝肿瘤射频消融术。
- 术中超声造影示肝肿瘤多发，共计7枚，左外叶3枚，左内叶1枚（二维超声未显示，造影显示予以射频），右前叶1枚，右后叶2枚，肿瘤直径1.5-3.3cm，界清，无包膜，肝门淋巴结无肿大，门脉主干及左右分支无癌栓，术中顺利，出血200ml，未输血，术后安返病房。
- 术后辅助化疗
- 于2022年10月10日，2022年10月24日，2022年11月7日，2022年11月21日，2022年12月5日继续给予“西妥昔单抗800mg联合mFOLFOX（乐沙定【奥沙利铂】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1）方案化疗5周期。
- 手术前后患者共化疗12周。
- 第二疗效评估
- 直肠MT肝MET病例，肝脏部分切除及肝肿瘤射频消融术后改变，与前片（2022年10月17日）相比肝内病灶基本坏死；肝囊肿；左肾复杂囊肿。
图6 上腹部平扫+增强+弥散加权成像（DWI）+磁共振胰胆管成像（MRCP）（2022年12月21日）
- 直肠MT术后，盆腔未见复发或转移灶：前列腺左侧外周带异常信号，炎性灶可能；骶管囊肿。
图7 盆腔平扫+增强（2023年8月17日）
- 术后维持化疗
- 于2023年1月3日、1月16日、1月30日、2月13日、2月27日、3月13日、3月27日、4月10日、4月24日、5月8日、5月22日、6月5日予西妥昔单抗800mg联合5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1方案维持化疗12周期。
- 术后二线化疗
- 复查肝脏核磁共振，肝脏局部有进展后调整方案。
- 于2023年6月26日、7月10日、7月24日、8月8日予西妥昔单抗800mg+开普拓（伊立替康）260mg+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1方案化疗4周期。
- 2023年12月11日行“肝叶部分切除术+肝肿瘤射频消融术+复杂肠粘连松解术”。
- 术后三线化疗
- 术后调整方案，于2024年1月8日，1月22日，2月5日，2月19日，3月4日，3月18日给予安维汀（贝伐珠单抗）300mg+Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1+脂质体伊立替康86mg。
- 2024年3月22日复查示：直肠MT肝MET综合治疗后，目前肝内未见复发存活灶，评估疾病稳定（SD）。
- 2024年4月1日、4月15日继续以上述方案化疗。
- 第三次疗效评估
- 直肠MT肝MET综合治疗后：目前肝内未见复发存活灶；肝囊肿，左肾复杂囊肿，脾大。
图8 上腹部平扫+增强+DWI+MRCP（2024年3月22日）
安全性
- 患者对化疗药物耐受性良好，用药后无明显消化道反应和神经毒性。
- 化疗过程中出现II度骨髓抑制，对症处理后好转。
- 主要不良反应为西妥昔单抗引起的皮疹，评估为2级，给予米诺环素，氧氟沙星凝胶等对症处理后改善。
病例小结
患者诊断乙状结肠癌肝脏多发转移，经MDT判断为潜在可切除病例，使用西妥昔单抗+mFOLFOX（乐沙定【奥沙利铂】130mg d1+5-Fu 500mg iv d1，3500mgciv 46h+左亚叶酸钠300mg d1）双周方案治疗7个周期后，实现原发灶与转移灶异时性根治切除，转化治疗取得了成功。
转化治疗后，患者继续接受原方案辅助治疗5个周期，进而使用西妥昔单抗+5-FU+左亚叶酸钠维持治疗12周期。随后根据疾病的进展情况，治疗方案进行了适当调整，但仍然继续使用靶向治疗+化疗进行二线和三线治疗。值得注意的是，患者全程使用左亚叶酸钠。目前达到NED状态。
总结与思考
结直肠癌患者在全病程中发生肝转移的比例高达40%~50%。肝转移是影响结直肠癌患者长期预后的重要不利因素。手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择²。研究表明，原发灶切除和肝转移灶局部治疗可明显提高CRLM患者的中位生存时间³。而对于判断为初始不可切除的CRLM患者，可以通过全身药物治疗使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可切除病灶，即转化治疗²。该患者肝转移灶经MDT后，判断为潜在可切除，遂行术前转化治疗。
针对患者转移特点，个体化地选择高应答率的治疗方案可提高转化治疗成功率。近年有较多的回顾性研究数据表明，原发于右半CRLM的患者预后明显差于左半⁴。此外，基于多项大型随机对照临床研究结果，在RAS/BRAF 野生型mCRC的一线治疗中，抗EGFR单抗在在左半肠癌中疗效更优，联合化疗的疗效优于抗VEGF单抗联合化疗⁵,⁶。目前， NCCN/CSCO指南一致高级别推荐西妥昔单抗+化疗方案用于左半RAS/BRAF 野生型 mCRC 的转化治疗⁴,⁷,⁸。该患者肿瘤为RAS/BRAF双野生型左半结肠癌，并采用了西妥昔单抗+化疗进行转化治疗，最终实现的成功转化。
此外，该患者全程使用含左亚叶酸钠（佐愈）/5-FU同输的化疗方案，为转化治疗的成功做出了重要贡献。意大利一项大型回顾性研究显示⁹，与传统左亚叶酸钙/5-FU序贯方案相比，左亚叶酸钠/5-FU同输方案可显著将患者的中位PFS延长 7.5个月（20.3个月 vs 12.8个月，p=0.001），疾病进展风险降低50%；中位OS延长4.3个月（37.7个月 vs 33.4个月，p=0.0151），死亡风险降低40%。两组血液学和非血液学的不良事件发生率相似。
注射用左亚叶酸钠(佐愈)不同于传统亚叶酸钙/左亚叶酸钙注射液，是冻干粉针剂，该制备技术有效避免了亚叶酸在水剂条件下杂质的产生继而影响疗效。并且传统的钙盐与5-FU同时输注会产生沉淀，不仅影响疗效而且会引起更多心肾功能不良反应，故只能序贯输注。而通过药物制备时PH调节剂的革新制作出的钠盐制剂，可以和5-FU同时输注，协同作用时间为钙盐的3倍，实现了5-FU的全程增效，为患者带来更多疗效与安全性获益！未来，注射用左亚叶酸的应用前景十分值得期待。
专家简介
李金利 教授
- 苏州大学附属第一医院肿瘤放疗科，医学博士，副主任医师，硕士生导师
- 中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
- 江苏省医师协会放射肿瘤治疗医师分会青年委员会委员
- 江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
- 江苏省医学会疼痛学分会癌痛学组委员
- 江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组第二届委员
- 以第一作者在国内外相关专业期刊上发表SCI及核心期刊论文10余篇，论文曾获2016-2017年度苏州市自然科学优秀学术论文二等奖
- 主持苏州市科技发展计划项目基金研究1项；主持苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室开放课题1项；参与多项国家和省自然科学基金研究
参考文献：
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作者：李金利，王建平，许超，王茜
编辑：Ruth
审校：Robert
排版：KIKI
执行：Ryland
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