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切忌“因噎廢食”。
撰文 | 蘇旭晗
免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現極大改變了非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、乳腺癌等多種惡性惡性良性腫瘤患者的治療和預後。
由于惡性良性腫瘤微環境的複雜性及惡性良性腫瘤的異質性，ICIs在取得顯著療效的同時會破壞機體的免疫平衡，進而導緻一系列免疫相關不良事件（irAE），可影響多個器官系統。盡管具有良好的臨床療效，但在臨床治療中，irAEs的發展極大地限制了ICIs在許多癌症患者中的應用。
然而近年來多項研究表明，令人避之唯恐不及的irAEs竟與惡性良性腫瘤患者更好預後相關。醫學界特整理既往相關研究彙總，帶讀者朋友們一起探索irAEs與免疫治療療效之間“藕斷絲連”的關系。
IMpower系列研究：irAEs預示着更長的OS、更高的ORR
《JAMA·惡性良性腫瘤學》釋出了一項研究結果，該研究彙總IMpower130、IMpower132和IMpower150的試驗資料（均為III期前瞻性臨床試驗，評估了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合化療治療晚期NSCLC的療效和安全性）進行了事後探索性分析，旨在評估晚期NSCLC患者的irAEs與阿替利珠單抗療效之間的關系。
- IMpower130中，患者以2:1的比例被随機配置設定接受阿替利珠單抗+化療聯合組（阿替利珠單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇）或單獨化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）。治療周期結束後，聯合組接受阿替利珠單抗維持治療，化療組接受最佳支援性治療或培美曲塞維持治療，直至無臨床獲益或疾病進展。
- IMpower132中，患者以1:1的比例被随機配置設定接受阿替利珠單抗+化療（阿替利珠單抗+卡鉑+培美曲塞+鉑類）或單獨化療（培美曲塞+鉑類），随後進行維持治療（阿替利珠單抗+培美曲塞或培美曲塞單藥），直至疾病進展、出現不可接受的毒性反應或死亡。
- IMpower150中，患者以1:1:1的比例被随機配置設定接受ABCP方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）、ACP方案（阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇）、BCP方案（貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）治療，後續分别使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗、阿替利珠單抗、貝伐珠單抗行維持性治療。
本研究彙總以上3個試驗的資料，将其分為阿替利珠單抗組和對照組。共2503例患者被納入人口統計學和基線分析，其中阿替利珠單抗組有1577例，對照組926例。阿替利珠單抗組和對照組分别有753例和289例發生了任意級别的irAEs；兩組3-5級irAEs的發生率分别為11%（174例）vs 5%（45例）。兩組最常見的irAEs為皮疹、肝炎和甲狀腺功能減退。
研究結果如下所示：
- 阿替利珠單抗組中，發生irAEs患者的中位OS為25.7個月（95%CI 23.9-29.1），而未發生irAEs的患者為13.0個月（95%CI 11.7-13.9）（HR=0.69, 95%CI 0.60-0.78），組間存在顯著差異。
- 對照組中，發生irAEs患者與未發生irAEs患者的中位OS分别為20.2個月（95%CI 18.2-22.8）和12.8個月（95%CI 12.0-13.9）（HR=0.82, 0.68-0.99），組間差異顯著。
圖1 OS結局
- 阿替利珠單抗組中，發生irAEs患者與未發生irAEs患者的ORR分别為61% vs 37%，而對照組中該數值為42% vs 34%；阿替利珠單抗組中發生irAEs患者與未發生irAEs患者的中位緩解時間均為1.7個月，而對照組分别為1.6個月vs 1.5個月。
不良反應越嚴重，效果越好嗎？
按照irAEs發生的時間節點（1、3、6、12個月）對阿替利珠單抗組進行亞組分析，結果顯示：
- 在所有标志性亞組中，發生1級/2級irAEs患者的中位OS較發生3-5級irAEs或未發生irAEs的患者更長；
- 阿替利珠單抗組發生3-5級irAEs患者的OS比發生1級/2級irAEs或無irAEs的患者短。而在irAEs 發生時間節點為12個月的分析中，3-5級irAEs患者的中位OS比未發生irAEs的患者更長。
圖2 按照irAEs發生時間節點分析的OS
綜上所述，在阿替利珠單抗組中，發生irAEs的患者比未發生irAEs的NSCLC患者表現出更長的OS和更高的ORR。根據時間節點進行的亞組分析顯示，發生irAEs患者的OS比未發生irAEs的患者更長，但無論患者是否發生過irAEs，阿替利珠單抗組與對照組相比都獲益更高。
對此，研究組提出，ICIs相關的irAEs可能與機體抗惡性良性腫瘤免疫應答能力增強相關，但是個體irAEs與阿替利珠單抗療效之間的關聯仍需進一步研究。
KEYNOTE系列研究：發生irAEs的患者均存在抗惡性良性腫瘤活性
KEYNOTE-355是一項随機、安慰劑對照、雙盲III期臨床試驗，比較了PD-1抑制劑帕博利珠單抗+化療vs安慰劑+化療一線治療晚期三陰性乳腺癌的療效和安全性，既往研究結果顯示帕博利珠單抗可顯著改善PD-L1 CPS≥10患者的PFS，中位OS可延長至23.0個月，死亡風險可降低27%[1-2]。
2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會乳腺癌大會（ESMO BC）上補充報道了KEYNOTE-355研究中兩類特殊患者的臨床結局：
a) 接受帕博利珠單抗+化療，達到持續≥24周的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩定（SD），且最後一次化療的時間較最後一次使用帕博利珠單抗的時間>21天的患者；
b) 接受帕博利珠單抗+化療，出現≥1次irAEs（根據CTCAE v4.0編制的首選術語清單）的患者。
- 結果顯示，帕博利珠單抗+化療組（n=566）共有317名患者達到持續≥24周的CR、PR或SD。這些患者中，無論PD-L1 CPS ≥1/ PD-L1 CPS ≥10，提前停止化療患者的療效與總體患者相當，即提前停止化療不會對帕博利珠單抗的臨床獲益造成不良影響，且臨床獲益與PD-L1 CPS水準無關。
- 在接受帕博利珠單抗治療的所有患者中，整體人群的中位PFS為7.5個月，而發生irAEs患者的中位PFS為9.7月；整體人群的中位OS為17.2月，而發生irAEs患者的中位OS為23.9月。
圖4 發生irAEs患者的生存結局
即無論是總體分析還是按照PD-L1 CPS分類的亞組分析，證據表明發生irAEs的患者均存在抗惡性良性腫瘤活性。
小
結
免疫治療不良反應如同一把雙刃劍：一方面irAEs可能危及生命；另一方面，irAEs 又暗示着活躍的免疫狀态。是以，如何對irAEs進行管理是向醫生們提出的挑戰。
免疫治療具有複雜性、不确定性和一定的風險性，需要更多的循證醫學證據指導臨床實踐。目前大量ICIs正在開展臨床前和臨床研究，探索有效預測ICIs療效和毒性的生物标志物，為精準指導免疫治療提供實時監測，提高患者的臨床獲益。
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參考文獻：
[1] Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
[2] Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226.
稽核專家：徐蔚然教授
責任編輯：Sheep
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