作者：喻彥熹,吳忠均,唐偉,廖銳
文章來源：中華外科雜志, 2023, 61(4)
摘要
肝内膽管癌（ICC）是人類第二常見的肝髒惡性惡性良性腫瘤，在過去的幾十年裡，其發病率在全球範圍内逐漸上升。根治性手術切除是ICC患者首選的可能根治的治療手段。但ICC起病隐匿，侵襲性較高，多數患者确診時已失去手術機會。另外，近年來以靶向治療和免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療的迅速發展，有望為中晚期ICC患者提供更有效的治療。目前，國内外各指南在ICC術前膽道引流、肝切除術範圍、根治性切除的定義、切緣寬度、正常淋巴結清掃、術後複發、輔助治療等方面存在不同程度的差異。本文檢索了2012—2022年國内外釋出的12篇針對或涵蓋ICC臨床診療實踐的指南或共識，重點整理和比較了目前各指南在臨床管理上的觀點，旨在為臨床工作提供資料參考以輔助臨床決策。
肝内膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内膽管上皮細胞，是人類第二常見的肝髒惡性惡性良性腫瘤（占原發性肝癌的10%~15%），發病率僅次于肝細胞癌（hepatocellalar carcinoma，HCC），并呈現明顯的地區、種族、性别差異［1］。ICC的發生多與膽管内的慢性發炎和長期膽汁淤積有關，但絕大多數病例并不存在已知或可疑的危險因素［1］，這為ICC的正常篩查和臨床管理提出了挑戰。目前，單獨針對ICC的臨床實踐指南相對較少，常包含于膽管癌的臨床指南中。我們通過檢索中國生物醫學文獻服務系統、中國知網CNKI資料庫、MEDLINE等文獻資料庫，收集了2012—2022年全球範圍内釋出的12篇針對或涵蓋ICC臨床診療資訊的共識、指南，其中4份來自中國、4份來自歐洲、2份來自美國、2份來自日本（表1），重點比較各指南（共識）在ICC臨床管理觀點上的異同，旨在為臨床工作提供資料參考以輔助臨床決策。
一、診斷
（一）生物學标志物
ICC患者的臨床表現多無特異性，且無特異的生物學标志物。血清CA19-9和癌胚抗原在術後随訪、術後複發、評估手術切除的徹底性和進展期情況方面有一定參考作用。目前，各指南廣泛推薦将CA19-9、癌胚抗原和CA125作為早期發現和診斷ICC的血清學惡性良性腫瘤标志物。日本肝癌研究組制訂的指南認為CA19-9和癌胚抗原聯合檢查可獲得更好的靈敏度和準确率［2］。另外，美國NCCN指南和中國抗癌協會制訂的指南均推薦對慢性肝病患者行甲胎蛋白檢測，以鑒别ICC與HCC、混合性肝細胞癌-膽管癌［3, 4］。
此外，有指南提到，針對血液中細胞角蛋白-19片段、CA242、miRNA、遊離DNA、循環惡性良性腫瘤細胞，膽汁中的miRNA、膽汁酸、磷脂等生物學标志物的研究正在進行，但這類生物學标志物未被各指南建議用于正常臨床診治［5, 6, 7, 8］。
（二）影像學檢查
CT和MRI檢查是ICC術前評估的标準成像方法，可提示惡性良性腫瘤血管侵犯、肝内轉移和衛星病變的存在，為術者提供較為準确的術前惡性良性腫瘤分期和可切除性評估。MRI檢查在診斷和分期方面具有與CT檢查相似的準确率，但在檢測惡性良性腫瘤的遠處轉移方面不如CT檢查。磁共振胰膽管造影是一種非侵入性的檢查方式，能完整地顯示膽管梗阻的部位、膽道解剖變異及管周浸潤情況。動态CT或MRI檢查在鑒别ICC和HCC時有一定作用：81%的ICC出現造影劑在動脈期和靜脈期（尤其是在延遲的靜脈期）攝取逐漸增強。這一特征與HCC不同，HCC的特征是在動脈期造影劑快速對比增強，而在延遲靜脈期被快速清除［9］。超聲檢查是一種對人體無害的檢查方法，日本肝膽胰腺外科學會制訂的指南推薦把超聲檢查與血清CA19-9、癌胚抗原、CA125一同作為ICC的早期篩查手段［10］；中國抗癌協會制訂的指南建議的ICC定性檢查順序為：正常灰階超聲檢查、超聲造影檢查、動态增強CT或MRI［3］。18氟标記的脫氧葡萄糖顯影的 PET在淋巴結轉移和遠處轉移的監測作用已在國内外指南中達成共識，并肯定了其在惡性良性腫瘤患者診斷、分期和監測複發方面的能力。美國肝胰膽協會制訂的指南與歐洲肝髒研究協會制訂的指南指出：當進行CT或MRI檢查後，CT-PET檢查診斷ICC的臨床應用有限，此時進行PET-CT檢查的臨床效用有争議［6，9，11］。
（三）活檢
當ICC患者同時患有肝硬化時，影像學檢查的診斷靈敏度不佳，無法可靠地鑒别ICC與HCC、轉移性腺癌［12］。目前确診ICC的唯一方法是對可疑組織行病理學活檢，病理學類型以腺癌最多見。但因為有出血和惡性良性腫瘤細胞播散的可能，大陸指南和多數國外指南的建議一緻：不推薦對即将進行根治性切除的ICC患者使用組織穿刺活檢，在排除其他肝外原發性惡性惡性良性腫瘤和肝硬化的情況下，可通過影像學檢查輔助ICC的診斷；而對于失去手術切除機會的患者，需行肝穿刺惡性良性腫瘤活檢以進行鑒别診斷和分子分析，為系統性藥物治療提供更有效和個性化的指導。
（四）腹腔鏡檢查
術前行腹腔鏡檢查可檢測隐匿的惡性良性腫瘤轉移，對惡性良性腫瘤可切除性和分期做出更準确的評估。腹腔鏡超聲檢查可進一步提升腹腔鏡檢查對于惡性良性腫瘤肝内轉移和血管侵犯的診斷效力。國内外指南廣泛推薦對于有多發性惡性良性腫瘤、CA19-9水準高、懷疑血管侵犯和腹膜轉移的高危人群，正常使用腹腔鏡檢查及選擇性使用腹腔鏡超聲檢查；而對于已決定手術治療的低危患者，不建議于術前進行正常腹腔鏡檢查［6，8, 9，13, 14］。
二、臨床分期
ICC和HCC在流行病學、臨床特征與預後等方面存在不可忽視的差異，而直至第7版AJCC/UICC TNM分期系統的釋出，ICC才從HCC分期體系中分離出來，具有了獨立的分期系統。目前，中國臨床惡性良性腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、美國NCCN等制訂的ICC診療指南普遍建議使用第8版AJCC/UICC TNM分期系統，以輔助臨床決策及作為預後參考。第8版AJCC/UICC TNM分期系統相比于第7版主要做了如下更新：（1）首次将惡性良性腫瘤大小引入ICC分期系統，以惡性良性腫瘤最大徑5 cm為臨界值，将T1期分為T1a期和T1b期；（2）取消T2a期和T2b期的概念，将T2期定義為肝内多發病竈和血管侵犯者；（3）根據惡性良性腫瘤是否侵及肝外組織，将穿透腹膜的ICC分為T3期和T4期。
但第8版AJCC/UICC TNM分期系統仍忽略了部分惡性惡性良性腫瘤預後因素，如是否存在相關臨床症狀、肝功能狀況等。是以，多個ICC列線圖分期系統應運而生，将診斷時的年齡、血清癌胚抗原和CA19-9、惡性良性腫瘤最大徑和數量、血管侵犯、淋巴結轉移、是否直接侵犯、是否有局部肝外轉移、是否合并肝硬化等因素納入了分期标準，有望為個體化治療方案提供更可靠的臨床參考［15］。2020中國專家共識強調了列線圖的臨床價值，并對其應用前景持積極态度［14］。
另外，日本肝癌研究組基于419例手術切除的腫塊形成型ICC患者的多元預後因素分析，提出第8版AJCC/UICC TNM分期标準不适用于日本患者，不可簡單地将其應用到日本的ICC臨床診療實踐中［2］。為此，日本肝癌研究組釋出了《原發性肝癌臨床和病理學研究通則》（修訂第6版），将其作為日本ICC的分期标準，相比于TNM分期系統，該通則強調主要膽道（即一級膽管）侵犯是ICC患者的獨立預後因素及惡性良性腫瘤最大徑是否>2 cm是區分患者生存預後的因素［16］。基于上述争議，各研究團隊需開展進一步的研究以完善和探索更精準和個性化的ICC臨床分期系統。
三、治療方法（圖1）
（一）外科治療
1.根治性切除：目前，所有指南認為手術治療是ICC患者首選的可能根治的治療方法。術前需進行惡性良性腫瘤的可切除性評估：根據原發惡性良性腫瘤數量、是否有肝外轉移和遠處淋巴結轉移，以及惡性良性腫瘤與周邊大血管、膽管和其他器官的位置關系，預估手術有效性，同時預測術後肝功能代償情況以保證手術安全性。手術目标是在保留足夠剩餘肝髒的條件下達到R0切緣，但對R0切緣的定義存在争議。2022大陸釋出的專家共識認為，R0切緣指完整切除影像學和術中所見的所有原發惡性良性腫瘤及其直接侵犯的器官組織，且不存在遠處轉移和大血管、膽管侵犯，而淋巴結狀态是否納入R0切除的定義尚缺乏臨床證據［14］。另外，切緣寬度是術後複發和總體生存期的獨立預後因素，但尚無國際公認的手術切緣寬度。多數中國指南［3，13, 14］和意大利肝病學會制訂的指南［8，17］明确建議在保證足夠術後餘肝體積的前提下保留1 cm以上手術切緣。國内外指南多推薦使用積極的術式以獲得R0切緣，部分歐洲指南認為需要行擴大肝切除術和膽道重建［5, 6，8，17］；英國胃腸病學會制訂的指南推薦使用肝段或肝葉切除術以根治ICC［7］；NCCN制訂的指南推薦行肝大部切除術的同時肯定了楔形切除和肝段切除在R0切除中的作用［4］；大陸指南建議對瘤體較大、多發病竈、合并大血管侵犯的ICC行大範圍肝切除術或聯合血管重建的肝切除術［3］；此外大陸指南肯定了解剖性肝切除術在TMN分期ⅠB期和無血管侵犯的Ⅱ期ICC患者中的積極效果［3, 4］。
術後肝功能衰竭是ICC根治術後患者最常見的死亡原因［17］。餘肝體積和功能與發生術後肝功能衰竭的風險密切相關。美國肝膽胰協會制訂的指南建議術後至少需要保留兩個相鄰的肝段有足夠的血液灌注和膽道引流［9］。大陸的專家共識建議在關注餘肝體積的同時，需結合肝功能檢查，如Child-Pugh分級、吲哚菁綠15 min潴留率、是否合并活動性肝炎、血清HBV-DNA水準等名額，對餘肝功能進行術前評估：具體來說，對于無基礎肝病者，通常餘肝體積>20%時，術後可維持肝髒代償功能；對合并有基礎肝病或肝功能受損者（如術前脂肪肝），需保證餘肝體積>30%，而肝硬化者需餘肝體積>40%以保證術後餘肝代償功能［4］。美國NCCN制訂的指南建議在無肝硬化的患者中，餘肝體積/減去惡性良性腫瘤體積後的總肝髒體積需≥20%；而在有慢性肝病和Child-Pugh分級A級的患者中，此比值需≥40%［4］。日本指南建議術前使用CT測量餘肝體積同時使用吲哚菁綠排洩試驗，以評估患者肝功能［10］。
對于餘肝體積不足者，國内外指南廣泛建議術前行門靜脈栓塞術，以促進健側肝髒代償性增生，進而獲得手術切除機會。CSCO制訂的指南推薦對餘肝體積<30%的患者行患肝側門靜脈栓塞術［13］。日本指南建議，當預估餘肝體積<50%時，在接受胰十二指腸切除術合并血管切除前需考慮行門靜脈栓塞術［10］。另外，聯合肝髒分割和門靜脈結紮的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation forstaged hepatectomy，ALPPS）包括肝切除術和門靜脈結紮術兩個階段，但ALPPS第2階段的手術仍可能出現餘肝體積不足。是以，意大利指南不建議對預估術後餘肝體積/體重<