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OS及PFS均有顯著獲益，使特瑞普利單抗+化療方案獲得指南推薦！
目前在廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者的系統性藥物治療中，免疫治療即PD-1/L1抑制劑聯合含鉑雙藥化療，已穩居一線治療的優選地位，多種免疫治療藥物均在國内獲批适應證并投入使用。但進入循證醫學時代，選擇治療方案的依據仍應回歸關鍵臨床研究中的療效和安全性表現，以改善患者預後和提高生活品質為核心目标，遵循科學性原則進行決策。
2024年4月26-27日，由中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）和北京市希思科臨床惡性良性腫瘤學研究基金會聯合主辦的CSCO指南大會于濟南召開，基于最新循證醫學證據、納入并推薦各類新治療政策和方案CSCO最新版診療指南正式釋出，将為臨床工作者科學規範用藥提供指引，而在廣泛期SCLC（ES-SCLC）一線免疫治療的指南更新中，特瑞普利單抗+化療（依托泊苷+鉑類）的聯合治療方案，成功跻身推薦方案之列，ES-SCLC患者将再迎治療新選擇！
這次指南推薦是基于一項名為EXTENTORCH的III期研究。該研究結果顯示，特瑞普利單抗+化療一線治療可同時顯著延長廣泛期SCLC患者無進展生存期（PFS）及總生存期（OS），成為在同類臨床研究中首個取得PFS和OS雙主要終點陽性結果的PD-1抑制劑，為特瑞普利單抗+化療方案獲得了CSCO“雙指南”，即SCLC診療指南III級推薦（1A類證據）、免疫檢查點抑制劑（ICIs）應用指南II級推薦（1A類證據）提供了力證。對此，“醫學界”特邀哈爾濱醫科大學附屬惡性良性腫瘤醫院于雁教授對該内容更新進行觀點分享。
OS與PFS“兩手抓”，EXTENTORCH研究多項療效資料均創最佳
探索特瑞普利單抗+化療方案用于廣泛期SCLC（ES-SCLC）治療的EXTENTORCH研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床III期研究，共納入442例經組織學或細胞學證明為ES-SCLC，且既往未接受過全身系統性抗癌治療、ECOG PS體力狀況評分0-1分、且根據RECIST v1.1标準存在≥1個可測量惡性良性腫瘤病竈的患者。
入組患者按1:1比例随機化分入特瑞普利單抗（n=223）或安慰劑（n=219）組，聯合依托泊苷及鉑類方案誘導治療4-6個周期，此後患者繼續接受特瑞普利單抗或安慰劑維持治療，直至疾病進展或出現無法耐受的不良反應，研究主要終點為研究者評估的PFS和OS（根據RECIST v 1.1标準），次要終點為盲法獨立審查委員會（BICR）評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、反應時間（TTR）、安全性等。
圖1.EXTENTORCH研究設計
值得注意的是，在ES-SCLC免疫治療的關鍵臨床研究中，EXTENTORCH研究是首個以PD-1抑制劑為“主角”，并同時預設PFS和OS作為研究雙主要終點的研究（既往僅有使用PD-L1抑制劑的CASPIAN研究進行相同預設）；從統計學檢驗角度來看，如此設計意味着雙終點各自達到陽性結果的難度較單終點更大（初始配置設定的α值較小），在統計學上的要求更高，進而以高标準、嚴要求評估了特瑞普利單抗+化療方案能否為ES-SCLC患者帶來長期惡性良性腫瘤緩解與生存獲益。
EXTENTORCH研究的PFS和OS最終分析結果，于2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會正式公布[1]：在最終PFS分析資料截止（2022年2月28日）時，患者中位随訪時間為11.8個月；與安慰劑對照組相比，特瑞普利單抗聯合化療顯著延長了患者中位PFS（5.8個月 vs. 5.6個月, HR=0.667, P=0.0002)，且患者1年PFS率提升近4倍（18.1% vs. 4.9%）。
圖2.EXTENTORCH研究的PFS最終分析結果
而在最終OS分析中（資料截至2023年4月20日，患者中位随訪時間為13.7個月），特瑞普利單抗組患者的中位OS為14.6個月，較安慰劑組的13.3個月也顯著延長了1.3個月（HR=0.798, P=0.0327)，且患者1年OS率達到63.1%，不僅較安慰劑組更高（54.9%），還高于既往各種PD-1/L1抑制劑一線治療ES-SCLC關鍵臨床研究的水準[2]。
值得注意的是，特瑞普利單抗+化療方案的OS獲益，還是建立在對照組患者後線抗惡性良性腫瘤治療比例更高（55.2% vs. 69.4%），包括≥3線治療比例更高（39.5% vs. 59.4%）、PD-1/L1抑制劑（13.9% vs. 25.6%）治療比例更高的基礎上，能達到統計學要求更高的OS顯著獲益實屬不易。
而同時達到PFS和OS陽性結果，也意味着特瑞普利單抗+化療方案能夠“高品質延長生存”，在延長生存的同時延緩患者病情進展，改善患者生活品質；且在治療安全性方面，特瑞普利單抗+化療聯合治療的安全性與既往研究報道一緻，未觀察到新的安全性信号，不良事件整體可管可控，安全性也将是特瑞普利單抗+化療方案用于SCLC全程管理的一大加分項。
“兼顧”治療獲益與可及性，
助特瑞普利單抗+化療方案惠及更多患者
EXTENTORCH研究的極佳答卷，為特瑞普利單抗+化療方案在ES-SCLC一線系統性治療中的應用提供了力證，也是本次特瑞普利單抗+化療方案獲得CSCO雙指南推薦的主要依據。而在展現良好療效和安全性的同時，特瑞普利單抗還具備國産抗惡性良性腫瘤創新藥物應有的高度可及性，能夠讓“中國方案”更好地惠及更廣大的ES-SCLC患者群體。
衆所周知，抗癌治療不是“一錘子買賣”，藥物治療都需要一定的持續用藥時間，以EXTENTORCH研究及其它ES-SCLC免疫治療臨床研究為例，患者均需在免疫治療+化療聯合治療數個周期後，繼續免疫維持治療至疾病進展或不可耐受毒性為止，以實作延長生存的目标，為此就需要優選治療成本效益高的藥物，改善藥物可及性以減輕患者治療的經濟負擔。
目前特瑞普利單抗的相應适應證上市申請，已獲國家藥品監督管理局（NMPA）受理，預計将在不久後成功獲批，這将極大地改善ES-SCLC一線免疫+化療方案可及性，使更多患者有條件負擔治療開支，争取實作長生存的機會。
小結
成功通過EXTENTORCH研究統計學層面“高标準、嚴要求”的考驗，讓特瑞普利單抗+化療方案成為首個在ES-SCLC一線治療中，同時顯著延長患者PFS和OS的免疫+化療方案，國内權威的CSCO指南也在此次更新中響應臨床研究成果，将特瑞普利單抗+化療方案納入推薦範疇，而良好的治療可及性必将助力特瑞普利單抗+化療方案廣泛應用，在獲批上市後惠及廣大ES-SCLC患者，帶去更多“生的希望”。
專家簡介
于雁 教授
- 哈爾濱醫科大學附屬惡性良性腫瘤醫院 内科教研室主任 博士生導師
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）理事
- 黑龍江省抗癌協會常務理事
- 黑龍江省醫學發展基金理事
- 黑龍江省醫學會理事會理事
- 中國抗癌協會化療專業委員會常委中國臨床
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會惡性良性腫瘤支援與康複治療委員會常委
- 中國醫促進會惡性良性腫瘤惡性良性腫瘤舒緩治療學分會常委
- 中國醫藥教育協會肺部惡性良性腫瘤專業委員會常委
- 中國抗癌協會癌症康複與姑息治療委員會常委
- 中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤異質性與個體化治療專委會常委
- 黑龍江省醫師協會肺癌專業委員會主任委員
- 黑龍江省醫學會癌症姑息息治療委員會主任委員
- 黑龍江省抗癌協會癌症康複與姑息治療專業委員會主任委員
- 黑龍江省抗癌協會惡性良性腫瘤藥物臨床研究專委會候任主任委員
- 中華轉移性惡性良性腫瘤雜志編委
- 中國惡性良性腫瘤臨床與康複雜志編委
參考文獻：
[1]Cheng Y, Liu Y, Zhang W, et al. LBA93 EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1334.
[2]Gomez-Randulfe I, Leporati R, Gupta B, et al. Recent Advances and Future Strategies in First-Line Treatment of ES-SCLC[J]. European Journal of Cancer, 2024: 113581.
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