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2024 CSCO指南會隆重召開，洛拉替尼提升至ALK陽性晚期NSCLC一線治療“I級優先推薦”。
為積極推動大陸臨床惡性良性腫瘤學事業的發展、提高臨床惡性良性腫瘤醫師的臨床與科研水準，進一步促進中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）診療指南的制定和推廣，由中國臨床惡性良性腫瘤學會和北京市希思科臨床惡性良性腫瘤學研究基金會聯合主辦的2024年CSCO指南會于4月26-27日在濟南召開。
在此次大會上，《2024 CSCO非小細胞肺癌診療指南》也迎來了重磅更新。其中，第三代ALK-TKI洛拉替尼提升至ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的“I級優先推薦”。值此契機，醫學界特邀浙江省惡性良性腫瘤醫院範雲教授，從本次指南更新的角度出發，就ALK陽性晚期NSCLC治療方案的選擇進行分享與探讨。
優勢從何而來？全方位解讀洛拉替尼的“突破”成果
ALK融合基因是晚期NSCLC的重要治療靶點之一，素有“鑽石突變”之稱。ALK-TKI的不斷疊代更新豐富了臨床用藥選擇，為ALK陽性NSCLC患者帶來了良好的生存獲益，但是臨床中仍然面臨一些未被滿足的治療需求。經過不斷地探索與優化，第三代ALK-TKI洛拉替尼為攻克這些挑戰帶來了新的契機和希望。從結構上看，一代、二代ALK-TKI均為無環類、長鍊狀化合物，三代ALK-TKI洛拉替尼在結構上進行了創新，采用了獨特的小分子大環酰胺結構。洛拉替尼獨特的結構優勢帶來了更強的抗惡性良性腫瘤活性、更廣的抗ALK耐藥突變譜和更高的中樞神經系統（CNS）穿透性。
作為目前唯一*的三代ALK-TKI，洛拉替尼的有效性與安全性早已得到國内外臨床醫生及學者的廣泛認可，這種認可基于堅實的臨床試驗資料作為支撐。CROWN研究[1]中洛拉替尼36.7個月的随訪資料顯示，與克唑替尼組相比，經BICR評估的mPFS分别為未達到（NR）和9.3個月（HR＝0.27），洛拉替尼組3年PFS率高達64%[2]。
2023年世界肺癌大會（WCLC）上公布的一項MAIC分析[3]将一代ALK-TKI克唑替尼用作共同“錨點”，通過MAIC方法将洛拉替尼與第二代ALK-TKI阿來替尼和布格替尼進行了間接比較。比對調整後的研究結果表明，洛拉替尼組的mPFS資料優于阿來替尼（HR=0.54，95%CI，0.33-0.88）和布格替尼（HR=0.51，95%CI，0.31-0.82）。
除了整體療效優勢外，CROWN研究結果還展現了洛拉替尼對于顱内的強效阻遏效果。在基線存在可測量腦轉移的患者中，洛拉替尼組的顱内客觀緩解率（ORR）高達83.3%，顱内完全緩解（CR）率高達72.2%，是目前唯一讓70%以上患者顱内病竈完全消失的ALK-TKI。對于基線無腦轉移患者，洛拉替尼一線治療3年無顱内進展率高達99.1%，112例患者中僅1例發生顱内進展，為腦轉移按下了“暫停鍵”。
近年來，洛拉替尼陸續得到美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南、歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）指南、美國臨床惡性良性腫瘤協會（ASCO）指南以及CSCO指南等多個國内外指南的I級優先推薦。随着洛拉替尼臨床實踐的不斷增加和可及性不斷提升，2024CSCO非小細胞肺癌診療指南将洛拉替尼提升至AlK陽性晚期NSCLC治療I級優先推薦，再次确證了其作為一線治療的優選地位。
“好藥先用”顯著提升患者生存獲益，引領肺癌慢病化管理
基于洛拉替尼的顯著療效優勢，在ALK陽性晚期NSCLC治療中采用“好藥先用”政策，對于提高患者生存品質和延長其生存期具有重要意義。
CROWN研究超三年的随訪資料[4]顯示，洛拉替尼治療組中仍有60%以上的患者繼續接受治療，而在一線進展後的患者中，有63.6%的患者序貫一、二代ALK-TKI治療。患者在一線洛拉替尼治療發生進展後可選擇ALK-TKI、化療±抗血管生成藥物、化療/免疫進行治療，其3年整體PFS2（定義為自随機化至首次序貫系統抗惡性良性腫瘤治療至疾病進展或因任何原因死亡的時間）率可高達74%。以上資料表明，3+X治療模式為患者帶來更大獲益和更好生存。
2023年WCLC年會上，美國紀念斯隆凱特琳癌症中心等研究機構釋出了一項真實世界研究的結果[5]。研究發現，一線治療後有42%的患者未能接受二線治療；接受二代ALK-TKI一線治療的患者，再次序貫其他ALK-TKI的中位治療時間僅約2.2年，且該序貫治療的持續時間取決于一線療效。是以，需要更加重視一線治療方案，才能為ALK陽性晚期NSCLC患者提供最大化獲益。與此同時，另一項真實世界回顧性研究[6]也發現，大約30%的ALK陽性晚期NSCLC患者沒有接受二線治療的機會。在這種情況下，一線選擇mPFS更長的藥物對于實作患者長生存至關重要。
目前，CROWN研究仍在持續的随訪之中，今年的美國臨床惡性良性腫瘤協會（ASCO）年會上，CROWN研究超過60個月的随訪資料即将揭曉。此前Sai-Hong Ignatius Ou教授曾在其文章中預測，假設洛拉替尼PFS率每年下降5%（2年PFS率為68.2%，到3年PFS率為64%），那麼很可能到第5-6年，洛拉替尼的PFS率才達到50%，表明洛拉替尼mPFS可能達60個月或更長[9]。這一預測也展現了學界對惡性良性腫瘤“慢病化”管理願景的期望，而洛拉替尼有望推動ALK陽性NSCLC進一步慢病化管理。
綜上，洛拉替尼作為三代ALK-TKI，在ALK陽性晚期NSCLC治療中展現出卓越療效，“好藥先用”可助患者獲得更長的生存和更好的生活品質。
*：截至2024年4月27日。
專家點評
範雲教授：洛拉替尼作為第三代ALK-TKI，在臨床試驗中展現出了顯著的療效優勢。其在中國已經上市兩年，并且于2023年進入國家醫保目錄。随着洛拉替尼的臨床應用經驗不斷增加，以及醫保可及性的不斷提升，其在臨床中的應用也越來越廣，臨床醫生也越來越有經驗。同時，基于CROWN研究36.7個月的随訪資料，洛拉替尼在《2024 CSCO非小細胞肺癌診療指南》中提升至ALK+晚期NSCLC 一線治療的“I級優先推薦”。此次指南的更新也給我們臨床醫生帶來更好的用藥指導，也給患者帶來了更加高效的治療選擇。總的來說，ALK+晚期NSCLC的診療已經取得了長足的進步，洛拉替尼一線治療為患者的生存時間延長與生活品質提升帶來了更加有力的保障。
不久後，CROWN研究60個月的随訪資料也即将在今年的ASCO大會中公布。我相信，在精準醫療的大趨勢下，ALK+晚期NSCLC患者的預後必将不斷改善，最終走向“治愈”！
專家簡介
範雲 教授
- 浙江省惡性良性腫瘤醫院，胸部惡性良性腫瘤内科主任，主任醫師，博導
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）常務理事
- CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員
- CSCO患者教育專家委員會副主任委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤多學科診療專委會常委
- 浙江省抗癌協會惡性良性腫瘤内科專委會主任委員
- 浙江省醫師協會惡性良性腫瘤精準治療專委會主任委員
- 浙江省醫學會惡性良性腫瘤學分會副主任委員
參考文獻：
[1] Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[2] Zhou Q， et al. 992P Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. ESMO 2022.
[3] Christine Garcia,et al. Comparative efficacy and safety of lorlatinib vs alectinib and brigatinib using matching adjusted indirect comparisons (MAIC). 2023 WCLC. EP12.02-06.
[4] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med 2023;11:354-66.
[5] 2023 WCLC. EP12.02-11
[6] Front Oncol 2021;11:670483
[7] 2022 ESMO. Abstract 1011P.
[8] ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100337
[9] Nagasaka M, Ou SI. J Thorac Oncol. 2022 Nov 29:S1556-0864(22)01880-9.
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