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2024 CSCO指南会隆重召开，洛拉替尼提升至ALK阳性晚期NSCLC一线治疗“I级优先推荐”。
为积极推动大陆临床肿瘤学事业的发展、提高临床肿瘤医师的临床与科研水平，进一步促进中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南的制定和推广，由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024年CSCO指南会于4月26-27日在济南召开。
在此次大会上，《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》也迎来了重磅更新。其中，第三代ALK-TKI洛拉替尼提升至ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的“I级优先推荐”。值此契机，医学界特邀浙江省肿瘤医院范云教授，从本次指南更新的角度出发，就ALK阳性晚期NSCLC治疗方案的选择进行分享与探讨。
优势从何而来？全方位解读洛拉替尼的“突破”成果
ALK融合基因是晚期NSCLC的重要治疗靶点之一，素有“钻石突变”之称。ALK-TKI的不断迭代升级丰富了临床用药选择，为ALK阳性NSCLC患者带来了良好的生存获益，但是临床中仍然面临一些未被满足的治疗需求。经过不断地探索与优化，第三代ALK-TKI洛拉替尼为攻克这些挑战带来了新的契机和希望。从结构上看，一代、二代ALK-TKI均为无环类、长链状化合物，三代ALK-TKI洛拉替尼在结构上进行了创新，采用了独特的小分子大环酰胺结构。洛拉替尼独特的结构优势带来了更强的抗肿瘤活性、更广的抗ALK耐药突变谱和更高的中枢神经系统（CNS）穿透性。
作为目前唯一*的三代ALK-TKI，洛拉替尼的有效性与安全性早已得到国内外临床医生及学者的广泛认可，这种认可基于坚实的临床试验数据作为支撑。CROWN研究[1]中洛拉替尼36.7个月的随访数据显示，与克唑替尼组相比，经BICR评估的mPFS分别为未达到（NR）和9.3个月（HR＝0.27），洛拉替尼组3年PFS率高达64%[2]。
2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布的一项MAIC分析[3]将一代ALK-TKI克唑替尼用作共同“锚点”，通过MAIC方法将洛拉替尼与第二代ALK-TKI阿来替尼和布格替尼进行了间接比较。匹配调整后的研究结果表明，洛拉替尼组的mPFS数据优于阿来替尼（HR=0.54，95%CI，0.33-0.88）和布格替尼（HR=0.51，95%CI，0.31-0.82）。
除了整体疗效优势外，CROWN研究结果还展现了洛拉替尼对于颅内的强效阻遏效果。在基线存在可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组的颅内客观缓解率（ORR）高达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%，是目前唯一让70%以上患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI。对于基线无脑转移患者，洛拉替尼一线治疗3年无颅内进展率高达99.1%，112例患者中仅1例发生颅内进展，为脑转移按下了“暂停键”。
近年来，洛拉替尼陆续得到美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、美国临床肿瘤协会（ASCO）指南以及CSCO指南等多个国内外指南的I级优先推荐。随着洛拉替尼临床实践的不断增加和可及性不断提升，2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南将洛拉替尼提升至AlK阳性晚期NSCLC治疗I级优先推荐，再次确证了其作为一线治疗的优选地位。
“好药先用”显著提升患者生存获益，引领肺癌慢病化管理
基于洛拉替尼的显著疗效优势，在ALK阳性晚期NSCLC治疗中采用“好药先用”策略，对于提高患者生存质量和延长其生存期具有重要意义。
CROWN研究超三年的随访数据[4]显示，洛拉替尼治疗组中仍有60%以上的患者继续接受治疗，而在一线进展后的患者中，有63.6%的患者序贯一、二代ALK-TKI治疗。患者在一线洛拉替尼治疗发生进展后可选择ALK-TKI、化疗±抗血管生成药物、化疗/免疫进行治疗，其3年整体PFS2（定义为自随机化至首次序贯系统抗肿瘤治疗至疾病进展或因任何原因死亡的时间）率可高达74%。以上数据表明，3+X治疗模式为患者带来更大获益和更好生存。
2023年WCLC年会上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构发布了一项真实世界研究的结果[5]。研究发现，一线治疗后有42%的患者未能接受二线治疗；接受二代ALK-TKI一线治疗的患者，再次序贯其他ALK-TKI的中位治疗时间仅约2.2年，且该序贯治疗的持续时间取决于一线疗效。因此，需要更加重视一线治疗方案，才能为ALK阳性晚期NSCLC患者提供最大化获益。与此同时，另一项真实世界回顾性研究[6]也发现，大约30%的ALK阳性晚期NSCLC患者没有接受二线治疗的机会。在这种情况下，一线选择mPFS更长的药物对于实现患者长生存至关重要。
目前，CROWN研究仍在持续的随访之中，今年的美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上，CROWN研究超过60个月的随访数据即将揭晓。此前Sai-Hong Ignatius Ou教授曾在其文章中预测，假设洛拉替尼PFS率每年下降5%（2年PFS率为68.2%，到3年PFS率为64%），那么很可能到第5-6年，洛拉替尼的PFS率才达到50%，表明洛拉替尼mPFS可能达60个月或更长[9]。这一预测也体现了学界对肿瘤“慢病化”管理愿景的期望，而洛拉替尼有望推动ALK阳性NSCLC进一步慢病化管理。
综上，洛拉替尼作为三代ALK-TKI，在ALK阳性晚期NSCLC治疗中展现出卓越疗效，“好药先用”可助患者获得更长的生存和更好的生活质量。
*：截至2024年4月27日。
专家点评
范云教授：洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，在临床试验中展现出了显著的疗效优势。其在中国已经上市两年，并且于2023年进入国家医保目录。随着洛拉替尼的临床应用经验不断增加，以及医保可及性的不断提升，其在临床中的应用也越来越广，临床医生也越来越有经验。同时，基于CROWN研究36.7个月的随访数据，洛拉替尼在《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中提升至ALK+晚期NSCLC 一线治疗的“I级优先推荐”。此次指南的更新也给我们临床医生带来更好的用药指导，也给患者带来了更加高效的治疗选择。总的来说，ALK+晚期NSCLC的诊疗已经取得了长足的进步，洛拉替尼一线治疗为患者的生存时间延长与生活质量提升带来了更加有力的保障。
不久后，CROWN研究60个月的随访数据也即将在今年的ASCO大会中公布。我相信，在精准医疗的大趋势下，ALK+晚期NSCLC患者的预后必将不断改善，最终走向“治愈”！
专家简介
范云 教授
- 浙江省肿瘤医院，胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
- CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
- CSCO患者教育专家委员会副主任委员
- 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
- 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
- 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
- 浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
参考文献：
[1] Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[2] Zhou Q， et al. 992P Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. ESMO 2022.
[3] Christine Garcia,et al. Comparative efficacy and safety of lorlatinib vs alectinib and brigatinib using matching adjusted indirect comparisons (MAIC). 2023 WCLC. EP12.02-06.
[4] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med 2023;11:354-66.
[5] 2023 WCLC. EP12.02-11
[6] Front Oncol 2021;11:670483
[7] 2022 ESMO. Abstract 1011P.
[8] ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100337
[9] Nagasaka M, Ou SI. J Thorac Oncol. 2022 Nov 29:S1556-0864(22)01880-9.
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