暴躁的“芳基重氮鹽”，終于被馴服！
桑德邁爾在140年前使用芳基重氮鹽實作了利用d10金屬合成芳基鹵化物。重氮鹽的反應活性通常超過其他鹵化物，這是由于它們的高親電性，是以，在實驗室規模和工業工廠中，重氮鹽仍然是正常制備，芳基鹵化物通常由芳基重氮鹽制備。自首次報道用亞硝酸合成芳基重氮鹽以來，其制備方法幾乎沒有變化。亞硝酰(NO+)離子是通過亞硝酸鹽如亞硝酸鈉(NaNO2)的酸性降解形成的。該離子與苯胺反應，需要在低溫下進行，這是由于芳基重氮鹽在5℃以上不穩定。重氮分解反應往往可以導緻劇烈的放熱效應，這種反應是由伴随氣體釋放的快速能量釋放引起的。芳基重氮鹽通常具有不可預測的不穩定性，與空氣接觸甚至在溶液中都可能發生爆炸，并在學術研究及工業中導緻過許多嚴重安全事故，有時會造成緻命的後果。1969 年 12 月 23 日，巴塞爾的汽巴公司發生了一起涉及這些化學品的特别嚴重的爆炸。一座建築物被摧毀，3名勞工喪生，31人受重傷。盡管有如此可怕的報道，芳基重氮鹽的工作仍在繼續。
為了減輕與重氮化學有關的危險，人們開發了替代脫氨方案，例如使用吡啶作為離去基或使用重氮作為中間體，然而，這些反應通常不能達到母體重氮化方法的廣泛用途和高原子經濟性。雖然硝酸鹽在熱力學上是一種比亞硝酸鹽更強的氧化劑，但它沒有被用于重氮化過程，這通常是由于它被認為是一種惰性氧化劑，因為它具有很高的還原動力學穩定性。在酸性條件下，硝酸根離子和硝酸酯不會産生用于重氮化的亞硝酰離子(NO+)，而是形成硝酰離子(NO2+)，作為親電試劑反應，用于芳烴硝化，而不是重氮化。一些微生物能夠利用硝酸鹽作為呼吸的終端電子受體。例如，趨化營養反硝化硫杆菌使用硫代硫酸鹽(S2O32-)産生二氮化合物和硫酸鹽(SO42-)作為NO3-還原副産物。在植物中，硝酸鹽還原是通過硝酸還原酶進行的。真核硝酸還原酶通過氫鍵輔助下在钼基活性位點進行的氧原子轉移機制起作用。總之，目前人工硝酸鹽還原方法仍然具有挑戰性。為此，來自德國馬普所的Tobias Ritter教授團隊基于硝酸鹽的還原，使用硫代硫酸鹽或二鹵代鹽作為電子供體，有效避免重氮積累。芳基重氮作為短暫的中間體産生，進而實作了更安全、更有效的從苯胺一步的脫氨鹵化，該工作以題為“Nitrate reduction enables safer aryldiazonium chemistry”發表在《Science》上。
【硝酸根離子還原政策】酸性條件下NO2+的形成和NO3-的動力學穩定性可能是一個多世紀以來硝酸鹽及其酯類重氮試劑被忽視的原因。NO2-轉化為NO2+和NO3-在酸作用下轉化為NO2+是氧化還原中性過程。是以，使用硝酸鹽作為重氮化試劑，需要在沒有強酸的情況下通過還原途徑生成NO+。單電子還原為二氧化氮允許通過四氧化二氮(N2O4)歧化生成NO+。該工作所提出的方案依賴于硫代硫酸鹽或二鹵鹽作為硝酸鹽還原的電子給體，并可以使用現成的硝酸鉀或硝酸鹽酯。在相同的反應混合物中，NO3-與各種親核試劑包括溴化物、碘化物和硫代硫酸鹽，在動力學上是相容的。相比之下，以前使用的亞硝酸鹽和烷基亞硝酸鹽與一些親核試劑不相容。是以，這些親核試劑在與亞硝酸鹽的重氮化過程中不能存在，重氮會累積或被分離，這導緻了重氮化學的安全問題。由于硝酸鹽還原過程是該政策中的速率限制步驟，重氮以極低濃度作為短暫的中間體産生，與傳統的重氮化學相比，這導緻了如下優點：(i) 避免了熱失控反應，因為硝酸鹽還原比芳基重氮鹵化具有更高的吉布斯自由能；(ii) 苯胺直接用作起始原料，避免了分離或儲存重氮鹽；(iii) 大多數芳基重氮在5°C以上是不穩定的，限制了正常反應在低溫下進行，但該方案沒有這樣的限制，可以使重氮反應應用範圍更廣；(iv) 硝酸鹽及其酯比烷基亞硝酸鹽更容易獲得，也更便宜。在這裡，作者詳細介紹了通過芳基重氮作為短暫存在的中間體，使用豐富的硝酸鹽和硝酸鹽酯和常見的還原劑及鹵化物源，使苯胺的直接脫胺鹵化所涉及的有機和無機化學。該工作中的三種脫氨鹵化反應都可以在相同的反應條件下使用硝酸鹽和硝酸酯進行，且使用硝酸進行溴化和碘化反應的産率更高。在傳統的重氮化方法中，鹵化物在同時混合時被亞硝酸鹽氧化，而硝酸鹽的使用允許親核試劑的存在在苯胺中一步傳遞芳基鹵化物。CuI既能促進硝酸酯的還原，又能促進芳基重氮通過正常的桑德邁爾型反應轉化為芳基鹵化物。硝酸酯和Cu(I)鹵化物的結合使苯胺和氨基雜環的脫氨氯化、溴化和碘化成為可能。脫氨碘也可以在沒有銅的情況下進行。如果沒有銅，硫代硫酸鹽等硫基試劑允許硝酸鹽還原，而碘化物直接将芳基重氮轉化為芳基碘化物。氯化則是使用四丁基氯化铵(TBACl)、CuCl和硝酸酯來實作的。以TBANO3、Na2S2O3·5H2O、1,2-二溴乙烷和CuBr為溴源進行溴化。以KNO3、Na2S2O3·5H2O為還原劑，1,2-二碘乙烷為碘源進行碘化。選擇乙腈作為反應媒體；非質子極性溶劑如乙腈減少了原脫胺副産物的量，但可以溶解參與反應的離子種類。
圖1. 新政策圖示【機理研究】首先，作者通過氣相色譜-質譜(GC-MS)聯用及原位15N核磁共振波譜觀察到未标記、部分标記和完全标記的二氮作為反應産物，這與芳基重氮的形成及其随後轉化為産物是一緻的。但在整個反應過程中，沒有檢測到重氮鹽，這證明了芳基重氮鹽沒有大量積累，支援了它們僅作為短壽命中間體形成的說法。為了獲得重氮中間體，硝酸鹽可能最終在雙電子還原中轉化為NO+。在這裡，作者猜測了兩種相關但不同的硝酸鹽還原途徑，一種是硝酸鹽酯，另一種是硝酸鹽。在傳統的重氮化反應中，NO+是由亞硝酸鹽或烷基亞硝酸鹽的酸性降解形成的。在密度泛函理論(DFT)計算的指導下，作者假設單電子轉移可以從Cu(I)Cl2−等二鹵癸酸鹽中還原烷基硝酸鹽。氯化反應時，CuCl與TBACl反應生成[CuCl2]−，可使2-乙基己基硝酸2還原生成NO2和8。銅離子8與NO2進一步反應生成CuCl和氯化亞硝酰(NO2Cl)，NO2Cl通過均裂N-Cl鍵裂解生成NO2和氯自由基。NO2Cl降解生成的NO2通過二聚化生成N2O4，再歧化生成NO+NO3−，進而生成芳基重氮。芳酰氯随後由重氮中間體與CuCl通過正常的桑德梅爾反應生成。在無2的情況下，直接使用NO2Cl反應，NO2Cl的中間作用與脫氨氯化産物3的生成一緻。加入氯自由基清除劑2-甲基-2-丁烯後，鹵化産物收率較高。實驗結果表明，其氯加合物除産率較高外，還進一步支援了上述機理。在沒有CuI的情況下，硝酸鹽酯2通過與氯的親核取代轉化成2-乙基己氯，硝酸鹽作為離去基。對于溴化反應，硝酸酯2在CuBr和TBABr存在下傳遞芳基溴。TBANO3和4的組合改善了反應結果(TBANO3和4的産率為77%，而2、CuBr和TBABr的産率為63%)。二溴乙烷4通過溴的親核置換轉化為硝酸酯9。釋放的溴被CuBr捕獲生成CuBr2-，CuBr2-随後還原形成的硝酸酯9生成NO2和11。硝酸酯9的原位緩慢形成比在反應開始時加入化學計量的9或2提供更高的産率，可能是因為在這種情況下，在存在較高濃度的硝酸酯的情況下會發生競争性副反應。與氯化反應類似，親電性溴在溴化反應中形成。Na2S2O3·5H2O作為清除劑的加入抑制了1的二溴化，使得芳基溴的分離産率更高，在不添加硫代硫酸鹽時為49%，而在添加硫代硫酸鹽20 mol %時為77%。用硝酸酯2、CuI和TBAI進行脫氨碘處理，收率為68%。在沒有CuI的情況下，用硫代硫酸鹽代替銅酸鹽作為化學計量還原劑，1以98%的收率轉化為6。硫代硫酸鹽與碘氧化生成四硫酸鹽(S4O62-)，碘與乙烯由1,2-二碘乙烷生成。但S4O62-在動力學上不能還原NO3-。然而，作者發現I2作為氧化還原媒體可以催化四硫酸鹽轉化為二氧化硫(SO2)、硫酸鹽(SO42-)和硫(S8)。當SO2直接用作硝酸還原劑時，反應進行得很順利，但産率低于與硫代硫酸鹽的反應。可以得出結論，有效的硝酸還原劑SO2從S2O32-到S4O62-的緩慢釋放是高收率的關鍵；在反應開始時按化學計量加入SO2導緻反應效率較低。同樣，最初過量的二氧化硫進一步降低了産率，可能是因為與苯胺競争的路易斯酸-路易斯堿加合物。電子順磁共振(EPR)實驗證明NO3-和SO2生成NO2。當苯胺1與硝酸與二氧化硫反應形成的NO2反應時，在沒有銅氧化還原媒體的情況下，實驗觀察到相應的重氮鹽，并可以被親核試劑捕獲，進一步證明了所提出的機理。硫代硫酸鹽氧化過程中形成的碘化物是由重氮中間體形成芳基碘化物的合适親核試劑。
圖2. 機理探索實驗【應用範圍】實驗表明，多種結構和電子性質的芳烴和芳烴衍生物都可以參與硝酸鹽還原脫胺鹵化反應。在底物制備過程中，不需要對底物相關的反應條件進行優化。反應是用工業級溶劑、市售原料和試劑進行的，不需要流動裝置。不需要惰性的氣氛；反應在空氣條件下進行，當溶劑含水量為50vol %時，收率為70%，而當溶劑含水量為5vol %時，收率為98%。在反應中形成的氮基物質負責生成NO+，如NO2，是氣态的，是以反應是在封閉系統中進行的。然而，使用密封容器并不是脫氨氯化和溴化的必要條件。而脫氨碘化需要一個封閉的系統——可能是因為在高溫下SO2在乙腈中的溶解度降低；反應器尺寸和體積的變化對反應産率沒有明顯的影響。通過硝酸鹽還原重氮化的獨特機制可以解決傳統重氮化學的幾個限制，包括避免官能團氧化等。這些缺點是由于使用亞硝酸鹽和高濃度的反應性重氮鹽導緻的副反應，而在沒有強的、動态反應性氧化劑(如亞硝酸鹽)的情況下，重氮作為短暫存在的中間體産生時就不會出現這種情況。與硝酸鹽和硝酸鹽酯2，抗氧化劑不穩定的硫醚是耐受的；鄰位取代的苯胺的功能化收率可以高達96%；具有雜環取代基的氨基雜環或苯胺也可以參與這類反應。
圖3. 底物适用範圍總結，這項研究報道了一種基于硝酸鹽還原的新方法，通過使用亞硫酸鹽或二鹵代銅作為電子供體，避免了重氮化合物的積累，進而使氨基鹵代反應更安全、更高效。這種新方法使亞硝基化學發生了範式轉變，産生亞硝基中間體，進而避免了傳統亞硝基化學中存在的安全隐患。這一創新為從苯胺進行單步反應提供了新的途徑，避免了亞硝基鹽的分離或儲存需求。來源：高分子科學前沿