暴躁的“芳基重氮盐”，终于被驯服！
桑德迈尔在140年前使用芳基重氮盐实现了利用d10金属合成芳基卤化物。重氮盐的反应活性通常超过其他卤化物，这是由于它们的高亲电性，因此，在实验室规模和工业工厂中，重氮盐仍然是常规制备，芳基卤化物通常由芳基重氮盐制备。自首次报道用亚硝酸合成芳基重氮盐以来，其制备方法几乎没有变化。亚硝酰(NO+)离子是通过亚硝酸盐如亚硝酸钠(NaNO2)的酸性降解形成的。该离子与苯胺反应，需要在低温下进行，这是由于芳基重氮盐在5℃以上不稳定。重氮分解反应往往可以导致剧烈的放热效应，这种反应是由伴随气体释放的快速能量释放引起的。芳基重氮盐通常具有不可预测的不稳定性，与空气接触甚至在溶液中都可能发生爆炸，并在学术研究及工业中导致过许多严重安全事故，有时会造成致命的后果。1969 年 12 月 23 日，巴塞尔的汽巴公司发生了一起涉及这些化学品的特别严重的爆炸。一座建筑物被摧毁，3名工人丧生，31人受重伤。尽管有如此可怕的报道，芳基重氮盐的工作仍在继续。
为了减轻与重氮化学有关的危险，人们开发了替代脱氨方案，例如使用吡啶作为离去基或使用重氮作为中间体，然而，这些反应通常不能达到母体重氮化方法的广泛用途和高原子经济性。虽然硝酸盐在热力学上是一种比亚硝酸盐更强的氧化剂，但它没有被用于重氮化过程，这通常是由于它被认为是一种惰性氧化剂，因为它具有很高的还原动力学稳定性。在酸性条件下，硝酸根离子和硝酸酯不会产生用于重氮化的亚硝酰离子(NO+)，而是形成硝酰离子(NO2+)，作为亲电试剂反应，用于芳烃硝化，而不是重氮化。一些微生物能够利用硝酸盐作为呼吸的终端电子受体。例如，趋化营养反硝化硫杆菌使用硫代硫酸盐(S2O32-)产生二氮化合物和硫酸盐(SO42-)作为NO3-还原副产物。在植物中，硝酸盐还原是通过硝酸还原酶进行的。真核硝酸还原酶通过氢键辅助下在钼基活性位点进行的氧原子转移机制起作用。总之，目前人工硝酸盐还原方法仍然具有挑战性。为此，来自德国马普所的Tobias Ritter教授团队基于硝酸盐的还原，使用硫代硫酸盐或二卤代盐作为电子供体，有效避免重氮积累。芳基重氮作为短暂的中间体产生，从而实现了更安全、更有效的从苯胺一步的脱氨卤化，该工作以题为“Nitrate reduction enables safer aryldiazonium chemistry”发表在《Science》上。
【硝酸根离子还原策略】酸性条件下NO2+的形成和NO3-的动力学稳定性可能是一个多世纪以来硝酸盐及其酯类重氮试剂被忽视的原因。NO2-转化为NO2+和NO3-在酸作用下转化为NO2+是氧化还原中性过程。因此，使用硝酸盐作为重氮化试剂，需要在没有强酸的情况下通过还原途径生成NO+。单电子还原为二氧化氮允许通过四氧化二氮(N2O4)歧化生成NO+。该工作所提出的方案依赖于硫代硫酸盐或二卤盐作为硝酸盐还原的电子给体，并可以使用现成的硝酸钾或硝酸盐酯。在相同的反应混合物中，NO3-与各种亲核试剂包括溴化物、碘化物和硫代硫酸盐，在动力学上是相容的。相比之下，以前使用的亚硝酸盐和烷基亚硝酸盐与一些亲核试剂不相容。因此，这些亲核试剂在与亚硝酸盐的重氮化过程中不能存在，重氮会累积或被分离，这导致了重氮化学的安全问题。由于硝酸盐还原过程是该策略中的速率限制步骤，重氮以极低浓度作为短暂的中间体产生，与传统的重氮化学相比，这导致了如下优点：(i) 避免了热失控反应，因为硝酸盐还原比芳基重氮卤化具有更高的吉布斯自由能；(ii) 苯胺直接用作起始原料，避免了分离或储存重氮盐；(iii) 大多数芳基重氮在5°C以上是不稳定的，限制了常规反应在低温下进行，但该方案没有这样的限制，可以使重氮反应应用范围更广；(iv) 硝酸盐及其酯比烷基亚硝酸盐更容易获得，也更便宜。在这里，作者详细介绍了通过芳基重氮作为短暂存在的中间体，使用丰富的硝酸盐和硝酸盐酯和常见的还原剂及卤化物源，使苯胺的直接脱胺卤化所涉及的有机和无机化学。该工作中的三种脱氨卤化反应都可以在相同的反应条件下使用硝酸盐和硝酸酯进行，且使用硝酸进行溴化和碘化反应的产率更高。在传统的重氮化方法中，卤化物在同时混合时被亚硝酸盐氧化，而硝酸盐的使用允许亲核试剂的存在在苯胺中一步传递芳基卤化物。CuI既能促进硝酸酯的还原，又能促进芳基重氮通过常规的桑德迈尔型反应转化为芳基卤化物。硝酸酯和Cu(I)卤化物的结合使苯胺和氨基杂环的脱氨氯化、溴化和碘化成为可能。脱氨碘也可以在没有铜的情况下进行。如果没有铜，硫代硫酸盐等硫基试剂允许硝酸盐还原，而碘化物直接将芳基重氮转化为芳基碘化物。氯化则是使用四丁基氯化铵(TBACl)、CuCl和硝酸酯来实现的。以TBANO3、Na2S2O3·5H2O、1,2-二溴乙烷和CuBr为溴源进行溴化。以KNO3、Na2S2O3·5H2O为还原剂，1,2-二碘乙烷为碘源进行碘化。选择乙腈作为反应介质；非质子极性溶剂如乙腈减少了原脱胺副产物的量，但可以溶解参与反应的离子种类。
图1. 新策略图示【机理研究】首先，作者通过气相色谱-质谱(GC-MS)联用及原位15N核磁共振波谱观察到未标记、部分标记和完全标记的二氮作为反应产物，这与芳基重氮的形成及其随后转化为产物是一致的。但在整个反应过程中，没有检测到重氮盐，这证实了芳基重氮盐没有大量积累，支持了它们仅作为短寿命中间体形成的说法。为了获得重氮中间体，硝酸盐可能最终在双电子还原中转化为NO+。在这里，作者猜测了两种相关但不同的硝酸盐还原途径，一种是硝酸盐酯，另一种是硝酸盐。在传统的重氮化反应中，NO+是由亚硝酸盐或烷基亚硝酸盐的酸性降解形成的。在密度泛函理论(DFT)计算的指导下，作者假设单电子转移可以从Cu(I)Cl2−等二卤癸酸盐中还原烷基硝酸盐。氯化反应时，CuCl与TBACl反应生成[CuCl2]−，可使2-乙基己基硝酸2还原生成NO2和8。铜离子8与NO2进一步反应生成CuCl和氯化亚硝酰(NO2Cl)，NO2Cl通过均裂N-Cl键裂解生成NO2和氯自由基。NO2Cl降解生成的NO2通过二聚化生成N2O4，再歧化生成NO+NO3−，进而生成芳基重氮。芳酰氯随后由重氮中间体与CuCl通过常规的桑德梅尔反应生成。在无2的情况下，直接使用NO2Cl反应，NO2Cl的中间作用与脱氨氯化产物3的生成一致。加入氯自由基清除剂2-甲基-2-丁烯后，卤化产物收率较高。实验结果表明，其氯加合物除产率较高外，还进一步支持了上述机理。在没有CuI的情况下，硝酸盐酯2通过与氯的亲核取代转化成2-乙基己氯，硝酸盐作为离去基。对于溴化反应，硝酸酯2在CuBr和TBABr存在下传递芳基溴。TBANO3和4的组合改善了反应结果(TBANO3和4的产率为77%，而2、CuBr和TBABr的产率为63%)。二溴乙烷4通过溴的亲核置换转化为硝酸酯9。释放的溴被CuBr捕获生成CuBr2-，CuBr2-随后还原形成的硝酸酯9生成NO2和11。硝酸酯9的原位缓慢形成比在反应开始时加入化学计量的9或2提供更高的产率，可能是因为在这种情况下，在存在较高浓度的硝酸酯的情况下会发生竞争性副反应。与氯化反应类似，亲电性溴在溴化反应中形成。Na2S2O3·5H2O作为清除剂的加入抑制了1的二溴化，使得芳基溴的分离产率更高，在不添加硫代硫酸盐时为49%，而在添加硫代硫酸盐20 mol %时为77%。用硝酸酯2、CuI和TBAI进行脱氨碘处理，收率为68%。在没有CuI的情况下，用硫代硫酸盐代替铜酸盐作为化学计量还原剂，1以98%的收率转化为6。硫代硫酸盐与碘氧化生成四硫酸盐(S4O62-)，碘与乙烯由1,2-二碘乙烷生成。但S4O62-在动力学上不能还原NO3-。然而，作者发现I2作为氧化还原介质可以催化四硫酸盐转化为二氧化硫(SO2)、硫酸盐(SO42-)和硫(S8)。当SO2直接用作硝酸还原剂时，反应进行得很顺利，但产率低于与硫代硫酸盐的反应。可以得出结论，有效的硝酸还原剂SO2从S2O32-到S4O62-的缓慢释放是高收率的关键；在反应开始时按化学计量加入SO2导致反应效率较低。同样，最初过量的二氧化硫进一步降低了产率，可能是因为与苯胺竞争的路易斯酸-路易斯碱加合物。电子顺磁共振(EPR)实验证实NO3-和SO2生成NO2。当苯胺1与硝酸与二氧化硫反应形成的NO2反应时，在没有铜氧化还原介质的情况下，实验观察到相应的重氮盐，并可以被亲核试剂捕获，进一步证实了所提出的机理。硫代硫酸盐氧化过程中形成的碘化物是由重氮中间体形成芳基碘化物的合适亲核试剂。
图2. 机理探索实验【应用范围】实验表明，多种结构和电子性质的芳烃和芳烃衍生物都可以参与硝酸盐还原脱胺卤化反应。在底物制备过程中，不需要对底物相关的反应条件进行优化。反应是用工业级溶剂、市售原料和试剂进行的，不需要流动设备。不需要惰性的气氛；反应在空气条件下进行，当溶剂含水量为50vol %时，收率为70%，而当溶剂含水量为5vol %时，收率为98%。在反应中形成的氮基物质负责生成NO+，如NO2，是气态的，因此反应是在封闭系统中进行的。然而，使用密封容器并不是脱氨氯化和溴化的必要条件。而脱氨碘化需要一个封闭的系统——可能是因为在高温下SO2在乙腈中的溶解度降低；反应器尺寸和体积的变化对反应产率没有明显的影响。通过硝酸盐还原重氮化的独特机制可以解决传统重氮化学的几个限制，包括避免官能团氧化等。这些缺点是由于使用亚硝酸盐和高浓度的反应性重氮盐导致的副反应，而在没有强的、动态反应性氧化剂(如亚硝酸盐)的情况下，重氮作为短暂存在的中间体产生时就不会出现这种情况。与硝酸盐和硝酸盐酯2，抗氧化剂不稳定的硫醚是耐受的；邻位取代的苯胺的功能化收率可以高达96%；具有杂环取代基的氨基杂环或苯胺也可以参与这类反应。
图3. 底物适用范围总结，这项研究报道了一种基于硝酸盐还原的新方法，通过使用亚硫酸盐或二卤代铜作为电子供体，避免了重氮化合物的积累，从而使氨基卤代反应更安全、更高效。这种新方法使亚硝基化学发生了范式转变，产生亚硝基中间体，从而避免了传统亚硝基化学中存在的安全隐患。这一创新为从苯胺进行单步反应提供了新的途径，避免了亚硝基盐的分离或储存需求。来源：高分子科学前沿