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肝内膽管癌(iCCA)是一種緻命的膽道系統惡性惡性良性腫瘤。缺乏對緻癌信号或全局基因表達改變的詳細了解阻礙了臨床iCCA的診斷和治療。蛋白乳酸化作用是一種新近發現的協調基因表達的翻譯後修飾，在iCCA的發病機制中仍然難以捉摸。
2024年4月26日，空軍軍醫大學陶開山及賈林濤共同通訊在Journal of Hepatology（IF=26）線上發表題為“Nucleolin lactylation contributes to intrahepatic cholangiocarcinoma pathogenesis via RNA splicing regulation of MADD ”的研究論文，該研究表明核蛋白乳酸化通過RNA剪接調控MADD參與肝内膽管癌的發病。核蛋白(Nucleolin, NCL)是核核中最豐富的RNA結合蛋白，被認為是與iCCA發生和發展相關的功能性乳酸化靶點。在糖酵解過度活躍的情況下，NCL主要在賴氨酸477位點被酰基轉移酶P300乳酸化，并促進iCCA細胞的增殖和侵襲。
在機制上，乳酸化的NCL結合到MAP激酶激活死亡結構域蛋白(MADD)的初級轉錄本上，并通過避免産生過早終止密碼子的選擇性剪接來保證MADD的有效翻譯。NCL乳酸化、MADD和随後的ERK激活促進了異種移植物惡性良性腫瘤的生長，并被發現與iCCA患者的總生存率相關。總之，NCL通過RNA剪接依賴機制乳酸化上調MADD，進而通過MAPK途徑增強iCCA的發病機制。
肝内膽管癌(iCCA)是一種罕見的原發性、高度侵襲性的肝髒惡性惡性良性腫瘤，起源于肝内和肝外膽管上皮細胞。盡管世界範圍内的發病率不斷上升，但由于缺乏潛在的治療選擇，迄今為止，對iCCA進行最佳診斷和管理仍然是一項艱巨的挑戰。
雖然大多數iCCA是新發的，沒有可識别的危險因素，但染色體突變已被定位到典型的癌症相關基因座，包括KRAS、TP53、IDH1/2、BAP1、MDM2和FGFR2，這些基因座導緻緻癌信号的過度活躍，例如MAPK和PI3K/AKT通路。這些遺傳改變最終通過CDX2、TTF1、GATA3和PAX8等轉錄因子的異常激活導緻基因的廣泛失調。然而，越來越多的研究表明，在iCCA的發展過程中，除基因轉錄調控外，其他機制也發揮着不可或缺的作用。
特别是，在pre-mRNA成熟過程中的選擇性剪接(AS)，這是由于産生或破壞剪接位點的突變，剪接因子的異常表達以及影響剪接事件活性的信号通路受損，已經被證明能夠微調iCCA的基因表達譜。此外，翻譯後修飾，如FGFRs或hnRNP-K的糖基化和BAP1等關鍵調控因子的泛素化/去泛素化，也被證明是iCCA發病機制的基礎，增加了異常基因表達的分層和多級調控的複雜性。
在過去的3年裡，人們發現了一種新型的翻譯後修飾—蛋白質乳酸化，它參與了各種生理和病理過程。在組蛋白上，賴氨酸殘基上添加乳酸基首次被報道，這代表了一種驅動基因轉錄的新型表觀遺傳模式。然而，後來發現所謂的賴氨酸乳酸化在非組蛋白中普遍存在。乳酸化最常見的供體是糖酵解的最終産物乳酸鹽，是以将其從代謝廢物或能量來源重新定義為基因表達和蛋白質功能的關鍵調節劑。
乳酸化蛋白分布在多個亞細胞區室中，并與多種生物過程密切相關，包括mRNA剪接、糖酵解、氨基酰基- tRNAs生物合成、RNA轉運和許多信号通路。是以，蛋白質乳酸化已被确定在發炎、神經發育和惡性良性腫瘤發展中發揮重要作用。在惡性良性腫瘤發生的情況下，乳酸化也可能在代謝重程式設計和複雜的信号網絡之間提供直接聯系，這些信号網絡是基因解除管制和癌症特征的基礎。然而，大多數惡性惡性良性腫瘤的乳酸酶仍有待研究，蛋白質乳酸化在癌症發生和進展中的作用在很大程度上仍然難以捉摸。
機理模式圖（圖源自Journal of Hepatology ）
該研究使用質譜分析篩選臨床iCCA和癌旁組織之間的差異乳酸化蛋白，并鑒定出核蛋白(NCL)是一種促進膽管癌的新型乳酸化底物。從機制上講，NCL在賴氨酸477上的乳酸化是抑制MAP激酶激活死亡結構域蛋白(MADD)轉錄本的選擇性5 '剪接的活性所必需的，這種剪接會導緻蛋白質合成的不期望終止。是以，乳酸化的NCL上調MADD，MADD作為一個接體蛋白随後将來自跨膜受體的信号傳遞給有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)并促進iCCA的發展。該研究結果揭示了代謝重程式設計和典型惡性良性腫瘤啟動事件之間的新聯系，并提供了可能用于預後評估或靶向治療iCCA的生物标志物。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.04.010
來源：iNature