無論是長期的病毒感染（B肝病毒、C肝病毒）、酗酒、脂肪飲食，還是自身免疫性疾病，都可能導緻持續的肝髒損傷,進而觸發修複反應——纖維化。然而這種"修補"行為過度失控,反倒會加速連鎖反應，将慢性肝病從纖維化加速到肝硬化，最終導緻肝癌。
簡言之,纖維化是決定慢性肝病是否會發展到終末期的一個分水嶺,也是決定能否"死而複生"的關鍵樞紐。是以,及時切斷和扭轉纖維化程序,就等于為患者開啟了一條"治愈之路"。反之,則意味着疾病将一去不複返地向終末期邁進。是以急迫需要一種高效的抗纖維化藥物逆轉患者的命運。
切斷纖維化病竈的“血管供給”
——抗血管生成藥的希望與挑戰
長期發炎反應和缺氧狀态,是誘發病理性血管生成和血管重建的主要原因,也是導緻肝纖維化加重的重要推手[1]。
以肝癌為例,它被譽為"血管密布的實體瘤"。大量新生血管在癌組織中瘋長,為惡性良性腫瘤細胞的發生、發展和轉移提供了營養和擴散的通路。越來越多證據表明,這些異常增生的血管對肝纖維化的程序亦起到了推波助瀾的作用[2]。
可見,慢性肝病的不斷惡化與血管生成之間存在着密不可分的關聯。要遏制疾病發展,切斷"血管供給"已成為必由之路。是以,運用抗血管生成療法成為了有效遏制肝纖維化的一劑"利器"。基于分子靶向治療研究推動抗血管生成治療成為抗惡性良性腫瘤治療中一種有前途的政策。最廣泛使用的抗血管生成藥物包括針對血管内皮生長因子（VEGF）途徑的單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。
貝伐珠單抗是一種人源化的單克隆抗體,之前的研究已顯示[3],在人Tenon 纖維化中貝伐珠單抗展現出了強大的抗纖維化作用。在動物實驗中[4],也證明了貝伐珠單抗确實能夠明顯緩解大鼠肝纖維化的發展進度。貝伐珠單抗可下調體内的促纖維形成基因α-SMA和TGF-β1的表達，還可阻斷VEGF對肝星狀細胞（HSC）的作用來減輕肝纖維化。
另一種抗血管生成藥物阿帕替尼（APA）,是一種小分子血管内皮生長因子受體（VEGFR）2 酪氨酸激酶抑制劑。它能高選擇性地與ATP結合，逐漸減少VEGF與VEGFR2的結合。與此同時, VEGFR2本身的磷酸化過程也受到抑制，進而阻斷了下遊ERK1/2-MAPK和PI3K-Akt-mTOR等多條重要信号通路的激活,最終達到改善肝纖維化的作用[5]。
然而,目前針對肝纖維化的創新藥物研發依舊任重道遠。單一靶點的抗纖維化藥物往往效力有限,易出現不良反應,僅針對其中一個靶點很難全面發揮抗肝纖維化作用[6]。
“雙重戰鬥力”潛力十足
——多納非尼雙靶點對抗纖維化
多納非尼(DON)是一種新型口服多激酶抑制劑,既可通過抑制VEGFR和血小闆源性生長因子受體（PDGFR）等多種酪氨酸激酶受體的活性，阻斷惡性良性腫瘤血管生成，又可通過阻斷絲氨酸-蘇氨酸激酶（RAS/RAF/MEK/ERK）信号傳導通路直接抑制惡性良性腫瘤細胞增殖，進而發揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗惡性良性腫瘤作用。
近期，廣州醫科大學附屬第一醫院熊斌教授發表在PH&C期刊上一項名為“Dual neovascular targets of vascular endothelial growth factor receptors and platelet‐derived growth factor receptor ameliorate thioacetamide induced liver fibrosis in rats”的最新研究顯示[7],多納非尼除強勁抗惡性良性腫瘤作用外，還有可能成為一種潛力十足的抗纖維化新藥。
在研究中的體外部分,研究人員觀察了單靶點VEGFR抑制劑阿帕替尼與雙靶點VEGFR/PDGFR抑制劑多納非尼對大鼠及人源肝星狀細胞活化、增殖和凋亡的影響。體内部分,建立了經典的硫代乙酰胺(TAA)誘導的肝纖維化模型,進一步探讨阿帕替尼和多納非尼的抗纖維化作用。
該研究旨在全面闡明雙重新生血管靶向VEGFR和PDGFR在緩解肝纖維化中的作用機制,并驗證雙靶點多納非尼是否較單靶點阿帕替尼具有更為優異的治療潛能,為未來臨床轉化奠定基礎。
更強大的肝星狀細胞抑制作用:基石所在
肝星狀細胞的異常激活和增殖是導緻肝纖維化的罪魁禍首。在體外研究中,多納非尼較單靶點藥物阿帕替尼展現出了更為強勁的抑制肝星狀細胞活性的能力。
具體來說,對于阻斷星狀細胞增殖活化所需的半抑制濃度（IC50）,多納非尼僅為0.625uM/L,而阿帕替尼則高達5.0uM/L。當濃度達到這兩種水準時,多納非尼能夠誘導更高比例的星狀細胞發生凋亡,且濃度繼續升高,凋亡比例也會随之攀升。
由此可見,多納非尼不僅對肝纖維化關鍵效應細胞的抑制作用更為靈敏,且其促進細胞凋亡的能力也更為出衆,從根源上扼殺了纖維化禍因。這無疑為多納非尼在抗纖維化療效方面超越阿帕替尼奠定了堅實基礎。
動物模型驗證:肉眼可見的療效優勢
在小鼠肝纖維化模型中,多納非尼較阿帕替尼組也展現出了更為顯著的纖維化緩解作用。
動物研究采用了TAA誘導的肝纖維化模型,通過光學、半定量和定量等多種分析名額,與2mg/kg/day阿帕替尼相比，1mg/kg/day多納非尼展現出了更為優異的肝纖維化緩解療效。
這不僅進一步證明了多納非尼在活體水準上的确擁有超越單靶點藥物的抗纖維化作用優勢,更為其未來臨床轉化奠定了有力的初步資料基礎。
雙管齊下攻克難題:分子機了解析
多納非尼能夠同步抑制VEGF及PDGF兩條關鍵參與血管生成和纖維化的信号通路,而阿帕替尼隻能單一作用于VEGF途徑。
是以研究人員推測,這種雙管齊下的雙重抑制作用很可能就是多納非尼在體内外試驗中表現出更強療效的關鍵所在。通過阻斷兩條核心通路,多納非尼有望成為更有前途的治療方法。
肝癌治療探索前行路漫漫，多納非尼熠熠生輝不負衆望
肝癌患者常伴有肝纖維化，這種病理改變會對治療産生重要影響。在肝纖維化較輕的患者中，手術切除惡性良性腫瘤可能是一個有效的治療選項。然而，當肝纖維化程度加重時，肝髒的結構和功能已受到較大損害，手術切除的可行性會受到限制。此外，肝纖維化會導緻肝髒功能減退，降低化療藥物的代謝和排洩能力，進而可能減弱化療的效果。肝纖維化還增加了治療過程中并發症的風險，手術切除惡性良性腫瘤時，肝纖維化會導緻肝髒血管扭曲，增加手術的難度并增加術後出血的風險。此外，像經動脈化療栓塞(TACE)等治療手段也可能對肝髒造成進一步損傷。
治療肝癌就如同與一隻巨獸戰鬥，而保護肝功能則如同建造一座堅固的堡壘，為戰鬥提供可靠的後盾。隻有當肝功能得到有效保護時，治療的利劍才能更好地斬斷惡性良性腫瘤的根源，延長患者的生存時間。是以,想為患者争取更多的時間與希望,不僅需要重視對惡性良性腫瘤本身的治療,也必須采取積極措施來保護患者的肝功能。
值得關注的是,多納非尼作為一種新型的雙靶點抗血管生成藥物,正在成為肝癌治療中的一顆耀眼新星。雙重作用機制賦予了多納非尼無可比拟的優勢。一方面，它可以通過抗惡性良性腫瘤血管生成及抑制惡性良性腫瘤增殖，直接打擊癌症；另一方面，它又可以有效改善肝纖維化,提高肝髒的儲備能力，保障内部堅挺。這不僅增加了患者接受手術治療的可能性,也為後續各種治療方案的應用創造了更加有利的條件。
不僅如此，相比于單靶點藥物,如阿帕替尼和貝伐珠單抗,多納非尼在體内外的抗纖維化研究中已展現出明顯的療效優勢。這種雙靶點的獨特作用機制,使其能夠從多個角度同時發揮作用,成為肝癌治療的"王牌"。總之,這種兼具抗惡性良性腫瘤和保肝功能的"雙刃劍"特質,讓我們有理由相信,多納非尼未來必将在臨床中大放異彩,成為慢性肝病的"救星"。不僅造福于已經發展至晚期肝癌的患者群體,還有望助力其适應症擴充到至肝病早期。通過有效遏制肝纖維化的發生和進展,切斷肝癌發病的根源,真正為慢性肝病患者擁抱健康、重拾生機開啟一條新途徑。
随着對其作用機制的深入研究以及新藥物的持續開發,逆轉肝纖維化最終将不是一個遙不可及的夢想。未來,患者們将不再被動地承受病魔的肆虐,而是主動出擊,扼殺病根,重拾健康的希望和勇氣!
參考文獻：
[1] Li H. Angiogenesis in the progression from liver fibrosis to cirrhosis and hepatocelluar carcinoma. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(3):217-233.
[2] Coulon, Stephanie et al. “Angiogenesis in chronic liver disease and its complications.” Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver vol. 31,2 (2011): 146-62.
[3] O'Neill EC, Qin Q, Van Bergen NJ, et al. Antifibrotic activity of bevacizumab on human Tenon's fibroblasts in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6524-6532.
[4] Huang Y, Feng H, Kan T, et al. Bevacizumab attenuates hepatic fibrosis in rats by inhibiting activation of hepatic stellate cells. PLoS One. 2013;8(8):e73492.
[5] Hu Y, Jing J, Shi Y, et al. Apatinib inhibits pancreatic cancer growth, migration and invasion through the PI3K/AKT and ERK1/2/MAPK pathways. Transl Cancer Res. 2021;10(7):3306-3316.
[6] Shan L, Wang F, Zhai D, Meng X, Liu J, Lv X. New Drugs for Hepatic Fibrosis. Front Pharmacol. 2022;13:874408.
[7] Xiong B, Bai Y, Liu J, et al. Dual neovascular targets of vascular endothelial growth factor receptors and platelet‐derived growth factor receptor ameliorate thioacetamide induced liver fibrosis in rats[J]. Portal Hypertension & Cirrhosis, 2024.
[8] Liu ZL., Chen HH., Zheng LL., et al. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic treatment of cancer. Sig transduction targets Ther 8 , 198 (2023).
來源：國際肝膽資訊