无论是长期的病毒感染（乙肝病毒、丙肝病毒）、酗酒、脂肪饮食，还是自身免疫性疾病，都可能导致持续的肝脏损伤,从而触发修复反应——纤维化。然而这种"修补"行为过度失控,反倒会加速连锁反应，将慢性肝病从纤维化加速到肝硬化，最终导致肝癌。
简言之,纤维化是决定慢性肝病是否会发展到终末期的一个分水岭,也是决定能否"死而复生"的关键枢纽。因此,及时切断和扭转纤维化进程,就等于为患者开启了一条"治愈之路"。反之,则意味着疾病将一去不复返地向终末期迈进。所以急迫需要一种高效的抗纤维化药物逆转患者的命运。
切断纤维化病灶的“血管供给”
——抗血管生成药的希望与挑战
长期炎症反应和缺氧状态,是诱发病理性血管生成和血管重建的主要原因,也是导致肝纤维化加重的重要推手[1]。
以肝癌为例,它被誉为"血管密布的实体瘤"。大量新生血管在癌组织中疯长,为肿瘤细胞的发生、发展和转移提供了营养和扩散的通路。越来越多证据表明,这些异常增生的血管对肝纤维化的进程亦起到了推波助澜的作用[2]。
可见,慢性肝病的不断恶化与血管生成之间存在着密不可分的关联。要遏制疾病发展,切断"血管供给"已成为必由之路。因此,运用抗血管生成疗法成为了有效遏制肝纤维化的一剂"利器"。基于分子靶向治疗研究推动抗血管生成治疗成为抗肿瘤治疗中一种有前途的策略。最广泛使用的抗血管生成药物包括针对血管内皮生长因子（VEGF）途径的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体,之前的研究已显示[3],在人Tenon 纤维化中贝伐珠单抗展现出了强大的抗纤维化作用。在动物实验中[4],也证实了贝伐珠单抗确实能够明显缓解大鼠肝纤维化的发展进度。贝伐珠单抗可下调体内的促纤维形成基因α-SMA和TGF-β1的表达，还可阻断VEGF对肝星状细胞（HSC）的作用来减轻肝纤维化。
另一种抗血管生成药物阿帕替尼（APA）,是一种小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）2 酪氨酸激酶抑制剂。它能高选择性地与ATP结合，逐渐减少VEGF与VEGFR2的结合。与此同时, VEGFR2本身的磷酸化过程也受到抑制，进而阻断了下游ERK1/2-MAPK和PI3K-Akt-mTOR等多条重要信号通路的激活,最终达到改善肝纤维化的作用[5]。
然而,目前针对肝纤维化的创新药物研发依旧任重道远。单一靶点的抗纤维化药物往往效力有限,易出现不良反应,仅针对其中一个靶点很难全面发挥抗肝纤维化作用[6]。
“双重战斗力”潜力十足
——多纳非尼双靶点对抗纤维化
多纳非尼(DON)是一种新型口服多激酶抑制剂,既可通过抑制VEGFR和血小板源性生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断丝氨酸-苏氨酸激酶（RAS/RAF/MEK/ERK）信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。
近期，广州医科大学附属第一医院熊斌教授发表在PH&C期刊上一项名为“Dual neovascular targets of vascular endothelial growth factor receptors and platelet‐derived growth factor receptor ameliorate thioacetamide induced liver fibrosis in rats”的最新研究显示[7],多纳非尼除强劲抗肿瘤作用外，还有可能成为一种潜力十足的抗纤维化新药。
在研究中的体外部分,研究人员观察了单靶点VEGFR抑制剂阿帕替尼与双靶点VEGFR/PDGFR抑制剂多纳非尼对大鼠及人源肝星状细胞活化、增殖和凋亡的影响。体内部分,建立了经典的硫代乙酰胺(TAA)诱导的肝纤维化模型,进一步探讨阿帕替尼和多纳非尼的抗纤维化作用。
该研究旨在全面阐明双重新生血管靶向VEGFR和PDGFR在缓解肝纤维化中的作用机制,并验证双靶点多纳非尼是否较单靶点阿帕替尼具有更为优异的治疗潜能,为未来临床转化奠定基础。
更强大的肝星状细胞抑制作用:基石所在
肝星状细胞的异常激活和增殖是导致肝纤维化的罪魁祸首。在体外研究中,多纳非尼较单靶点药物阿帕替尼展现出了更为强劲的抑制肝星状细胞活性的能力。
具体来说,对于阻断星状细胞增殖活化所需的半抑制浓度（IC50）,多纳非尼仅为0.625uM/L,而阿帕替尼则高达5.0uM/L。当浓度达到这两种水平时,多纳非尼能够诱导更高比例的星状细胞发生凋亡,且浓度继续升高,凋亡比例也会随之攀升。
由此可见,多纳非尼不仅对肝纤维化关键效应细胞的抑制作用更为灵敏,且其促进细胞凋亡的能力也更为出众,从根源上扼杀了纤维化祸因。这无疑为多纳非尼在抗纤维化疗效方面超越阿帕替尼奠定了坚实基础。
动物模型验证:肉眼可见的疗效优势
在小鼠肝纤维化模型中,多纳非尼较阿帕替尼组也展现出了更为显著的纤维化缓解作用。
动物研究采用了TAA诱导的肝纤维化模型,通过光学、半定量和定量等多种分析指标,与2mg/kg/day阿帕替尼相比，1mg/kg/day多纳非尼展现出了更为优异的肝纤维化缓解疗效。
这不仅进一步证实了多纳非尼在活体水平上的确拥有超越单靶点药物的抗纤维化作用优势,更为其未来临床转化奠定了有力的初步数据基础。
双管齐下攻克难题:分子机理解析
多纳非尼能够同步抑制VEGF及PDGF两条关键参与血管生成和纤维化的信号通路,而阿帕替尼只能单一作用于VEGF途径。
所以研究人员推测,这种双管齐下的双重抑制作用很可能就是多纳非尼在体内外试验中表现出更强疗效的关键所在。通过阻断两条核心通路,多纳非尼有望成为更有前途的治疗方法。
肝癌治疗探索前行路漫漫，多纳非尼熠熠生辉不负众望
肝癌患者常伴有肝纤维化，这种病理改变会对治疗产生重要影响。在肝纤维化较轻的患者中，手术切除肿瘤可能是一个有效的治疗选项。然而，当肝纤维化程度加重时，肝脏的结构和功能已受到较大损害，手术切除的可行性会受到限制。此外，肝纤维化会导致肝脏功能减退，降低化疗药物的代谢和排泄能力，从而可能减弱化疗的效果。肝纤维化还增加了治疗过程中并发症的风险，手术切除肿瘤时，肝纤维化会导致肝脏血管扭曲，增加手术的难度并增加术后出血的风险。此外，像经动脉化疗栓塞(TACE)等治疗手段也可能对肝脏造成进一步损伤。
治疗肝癌就如同与一只巨兽战斗，而保护肝功能则如同建造一座坚固的堡垒，为战斗提供可靠的后盾。只有当肝功能得到有效保护时，治疗的利剑才能更好地斩断肿瘤的根源，延长患者的生存时间。所以,想为患者争取更多的时间与希望,不仅需要重视对肿瘤本身的治疗,也必须采取积极措施来保护患者的肝功能。
值得关注的是,多纳非尼作为一种新型的双靶点抗血管生成药物,正在成为肝癌治疗中的一颗耀眼新星。双重作用机制赋予了多纳非尼无可比拟的优势。一方面，它可以通过抗肿瘤血管生成及抑制肿瘤增殖，直接打击癌症；另一方面，它又可以有效改善肝纤维化,提高肝脏的储备能力，保障内部坚挺。这不仅增加了患者接受手术治疗的可能性,也为后续各种治疗方案的应用创造了更加有利的条件。
不仅如此，相比于单靶点药物,如阿帕替尼和贝伐珠单抗,多纳非尼在体内外的抗纤维化研究中已展现出明显的疗效优势。这种双靶点的独特作用机制,使其能够从多个角度同时发挥作用,成为肝癌治疗的"王牌"。总之,这种兼具抗肿瘤和保肝功能的"双刃剑"特质,让我们有理由相信,多纳非尼未来必将在临床中大放异彩,成为慢性肝病的"救星"。不仅造福于已经发展至晚期肝癌的患者群体,还有望助力其适应症扩展到至肝病早期。通过有效遏制肝纤维化的发生和进展,切断肝癌发病的根源,真正为慢性肝病患者拥抱健康、重拾生机开启一条新途径。
随着对其作用机制的深入研究以及新药物的持续开发,逆转肝纤维化最终将不是一个遥不可及的梦想。未来,患者们将不再被动地承受病魔的肆虐,而是主动出击,扼杀病根,重拾健康的希望和勇气!
参考文献：
[1] Li H. Angiogenesis in the progression from liver fibrosis to cirrhosis and hepatocelluar carcinoma. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(3):217-233.
[2] Coulon, Stephanie et al. “Angiogenesis in chronic liver disease and its complications.” Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver vol. 31,2 (2011): 146-62.
[3] O'Neill EC, Qin Q, Van Bergen NJ, et al. Antifibrotic activity of bevacizumab on human Tenon's fibroblasts in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6524-6532.
[4] Huang Y, Feng H, Kan T, et al. Bevacizumab attenuates hepatic fibrosis in rats by inhibiting activation of hepatic stellate cells. PLoS One. 2013;8(8):e73492.
[5] Hu Y, Jing J, Shi Y, et al. Apatinib inhibits pancreatic cancer growth, migration and invasion through the PI3K/AKT and ERK1/2/MAPK pathways. Transl Cancer Res. 2021;10(7):3306-3316.
[6] Shan L, Wang F, Zhai D, Meng X, Liu J, Lv X. New Drugs for Hepatic Fibrosis. Front Pharmacol. 2022;13:874408.
[7] Xiong B, Bai Y, Liu J, et al. Dual neovascular targets of vascular endothelial growth factor receptors and platelet‐derived growth factor receptor ameliorate thioacetamide induced liver fibrosis in rats[J]. Portal Hypertension & Cirrhosis, 2024.
[8] Liu ZL., Chen HH., Zheng LL., et al. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic treatment of cancer. Sig transduction targets Ther 8 , 198 (2023).
来源：国际肝胆资讯