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可溶性程式性細胞死亡蛋白-1（sPD-1）是一種新型免疫标志物，既往研究表明血清sPD-1水準可預測未治療慢B肝患者的肝癌風險（相關連結），還可作為慢B肝患者核苷治療的病毒學應答新名額（相關連結）。
近期，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的陳雨欣教授團隊的研究表明，血清sPD-1水準還與HBV DNA陽性慢B肝患者的嚴重肝髒發炎呈正相關，是嚴重肝髒發炎的獨立預測因素，sPD-1與其他臨床名額聯合可提高預測準确性。
研究方法
本研究連續納入2017年11月至2022年3月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院接受肝活檢的241例HBV DNA陽性慢B肝患者。根據Scheuer分級标準對肝髒發炎和肝纖維化進行分期：G0-1、G2和G3-4分别代表無/輕微肝髒發炎、中度肝髒發炎、嚴重肝髒發炎；S0-1、S2-3和S4分别代表無顯著肝纖維化、中度肝纖維化和肝硬化。
通過檢測慢B肝患者血清中的sPD-1水準，分析sPD-1與肝髒發炎及其他臨床名額的相關性。采用logistic回歸分析研究嚴重肝髒發炎的獨立因素，建構包含sPD-1的預測模型，采用受試者工作特征曲線（ROC）評價相關預測模型對慢B肝患者嚴重肝髒發炎的預測準确性。
患者特征
在241例接受肝活檢的慢B肝患者中，女性84例，男性157例，中位年齡為39歲，32.8%為HBeAg陽性，患者的血清sPD-1水準為131.09 pg/mL。根據肝髒發炎程度對患者進行分層：87.6%為G < 3期，12.4%為G ≥ 3期；根據肝纖維化程度對患者進行分層：92.9%為S < 3期，7.1%為S ≥ 3期。
表1 總人群及不同發炎等級患者的臨床特征
研究結果
01
無論HBeAg狀态，G3-4期慢B肝患者的血清sPD-1水準顯著更高
G3-4期慢B肝患者的血清sPD-1水準顯著高于G0-1期和G2期患者（P 均 < 0.001）；G0-1期與G2期患者的血清sPD-1水準相似（P = 0.426）。在HBeAg陽性組和HBeAg陰性組中，與G < 3期慢B肝患者相比，G ≥ 3期慢B肝患者的血清sPD-1水準均顯著更高（陽性組P = 0.005；陰性組P < 0.001）（圖1B,C），提示無論是在HBeAg陽性還是陰性慢B肝患者中，血清sPD-1水準較高可能與嚴重肝髒發炎相關。
本研究中不同纖維化分期患者之間的血清sPD-1水準相似（P 均 > 0.05）。
圖1 （A）G0-1、G2、G3-4期；（B）HBeAg陽性；（C）HBeAg陰性慢B肝患者的血清sPD-1水準
02
血清sPD-1水準與慢B肝患者的肝髒發炎分期、ALT及AST呈正相關
血清sPD-1水準與肝髒發炎分期呈正相關（r = 0.192, P = 0.003，圖2A），與肝纖維化無顯著相關（圖2B）。
血清sPD-1水準與ALT（r = 0.136, P = 0.035）和AST（r = 0.278, P < 0.001）水準均呈正相關（圖2C,D），提示血清sPD-1水準可能是預測肝髒發炎的潛在生物标志物。
圖2 血清sPD-1水準與肝髒發炎（A）和
肝纖維化（B）分期，以及ALT（C）和AST（D）
水準之間的相關性分析
03
sPD-1是慢B肝患者嚴重肝髒發炎的獨立預測因素
單因素logistic回歸分析顯示，sPD-1、血小闆（PLT）、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、HBeAg陽性、HBV DNA水準和HBV RNA水準均與嚴重肝髒發炎（G ≥ 3）顯著相關（P 均 < 0.05）。
基于上述名額進行多因素logistic回歸分析，結果顯示血清sPD-1（OR 1.007, 95% CI 1.001 - 1.012, P = 0.013）、PLT（OR 0.978, 95% CI 0.965 - 0.991, P = 0.001）、AST（OR 1.025, 95% CI 1.010 - 1.041, P = 0.001）、GGT（OR 1.030, 95% CI 1.012 - 1.048, P = 0.001）均是嚴重肝髒發炎的獨立預測因素（表2）。
表2 慢B肝患者嚴重肝髒發炎（G ≥ 3）的
單變量和多變量分析
此外，在HBeAg陽性和HBeAg陰性慢B肝患者中，血清sPD-1水準仍然是嚴重肝髒發炎的獨立預測因素之一（HBeAg陽性: OR 1.008, 95% CI 1.001 - 1.015, P = 0.018；HBeAg陰性: OR 1.019, 95% CI 1.004 - 1.034, P = 0.011）。
04
基于sPD-1建構的預測模型能更準确地預測慢B肝患者的嚴重肝髒發炎
根據多因素logistic回歸分析的結果，聯合sPD-1、AST、GGT、PLT、HBeAg水準建構預測慢B肝患者嚴重肝髒發炎的新型預測模型。模型（M）如下：
ROC分析顯示，該預測模型在預測總慢B肝患者的嚴重肝髒發炎時的AUROC為0.917，顯著高于單一名額如sPD-1（0.782）和ALT（0.812）的預測性能（圖3A）。
在ALT ≤ 1 × ULN的慢B肝患者（134例，其中6例經肝活檢确診為嚴重肝髒發炎）中，與單一預測名額如sPD-1和ALT相比，預測模型在預測嚴重肝髒發炎時的AUROC也明顯更高（0.921 vs. 0.707 vs. 0.711）（圖3B）。
圖3 sPD-1、ALT和模型在預測（A）總慢B肝患者以及（B）ALT正常的慢B肝患者的嚴重肝髒發炎時的AUC比較
肝霖君有話說
本研究結果顯示，無論HBeAg狀态，嚴重肝髒發炎（G ≥ 3）的慢B肝患者的血清sPD-1水準顯著更高，血清sPD-1水準與肝髒發炎分期呈正相關，高水準的血清sPD-1可能提示慢B肝患者存在嚴重肝髒發炎。
多因素分析顯示，血清sPD-1水準是慢B肝患者嚴重肝髒發炎（G ≥ 3）的獨立預測因素，基于無創生物标志物sPD-1、AST、GGT、HBeAg和PLT建構的預測模型能較好地預測慢B肝患者（無論ALT水準）發生嚴重肝髒發炎的風險，可能有助于指導啟動抗病毒治療的決策。目前對于預測慢B肝患者疾病進展或抗病毒療效的生物學标志物的研究越來越多，希望有更多更好的名額能應用到臨床上，使患者獲益更多。
參考文獻：
Ou M, Zhang W, Zhang W, et al. Soluble Programmed Cell Death 1 Protein Is a Promising Biomarker to Predict Severe Liver Inflammation in Chronic Hepatitis B Patients[J]. ACS Omega. 2024, 9(14): 16716-16724.
來源：雨露肝霖