導語：
下腰痛是世界範圍内常見的公共衛生問題。雖然大多數腰痛的原因尚不清楚，但椎間盤退變（IDD）被認為是最常見的緻病因素。目前的研究為糖尿病誘導IDD患者的治療提供了基礎依據，進一步探索糖代謝異常影響IDD的機制和對靶向藥物的開發，将有助于為這類患者提供有效治療。近期一項研究系統回顧了高血糖對IDD進展的影響。
一.腰痛的主要“元兇”之椎間盤退變
近年來，腰椎間盤突出症的發病率逐漸增加，大多數患者出現腰痛和神經壓迫的症狀，大約60~80%的患者在其一生中經曆了慢性腰痛，嚴重影響患者生活品質，給患者和社會都帶來了沉重的負擔。
腰痛原因複雜，其中IDD被認為是最主要的緻病因素。椎間盤（IVD）由上、下軟骨終闆（CEP）、髓核（NP）和纖維環（AF）構成。NP富含蛋白聚糖和II型膠原蛋白，AF主要由I型膠原蛋白組成，CEP由位于IVD軟組織和椎體骨結構之間的透明軟骨組成，CEP在維持IVD的機械完整性和營養交換中至關重要。衰老、異常的機械應力負荷、代謝紊亂（如肥胖和糖尿病）、創傷、遺傳，甚至吸煙都可能導緻IDD進展。高糖和高脂飲食（HFD）可導緻脂肪積累、糖代謝異常和發炎，這些被認為是影響IDD穩态的重要因素。糖尿病和晚期糖基化終末産物（AGEs）的積累可對IVD産生各種不良影響，包括細胞衰老、凋亡、焦亡、增殖和細胞外基質（ECM）降解。
圖1. 影響椎間盤退變的可能因素
二.糖尿病誘導IDD的機制探讨
01
糖代謝異常和IDD
除了異常的機械負荷，異常的脂肪堆積、糖脂代謝改變和發炎反應等因素都是影響IVD穩态和促炎病理生理的重要因素。高濃度促炎細胞因子、脂肪因子、糖和脂質加重全身低度發炎，進而損害關節軟骨細胞和IVD細胞的代謝。糖代謝異常是觸發和加重IDD的重要不良因素，糖代謝異常的多種生物學過程和機制影響IVD細胞衰老、凋亡、發炎、增殖和ECM降解。
圖2. 糖尿病相關IDD調節細胞的生物學功能
（1）一項針對118例1型糖尿病（T1D）患者的臨床研究顯示，血糖控制不佳的T1D患者IDD較嚴重。此外，在T1D小鼠中，椎間盤基質中顯示出較高水準的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS）——介導聚糖斷裂和IVD細胞凋亡。這些研究表明，T1D可導緻IVD的早期變性，T1D是促進IDD進展的重要因素，有效控制血糖是延緩IDD的關鍵政策。
（2）臨床觀察顯示，2型糖尿病（T2D）患者IVD高度明顯下降，這可能導緻T2D患者椎體骨折的風險增加。此外，在T2D中，氧化應激增加和AGE/晚期糖基化終末産物受體（RAGE）互相作用可能是導緻IDD發病率增加的重要因素。
T1D和T2D加重IDD的機制略有不同。T1D由于發病較早及其自身免疫性，可能導緻IDD較早發病，并可能加速進展，嚴格控制血糖和監測IDD早期迹象可能是有益的。相比之下，與T2D相關的IDD可能表現得更隐蔽，并因代謝綜合征的出現而加重，是以，對于T2D，解決代謝綜合征的普遍影響和實作最佳的血糖控制可能在IDD管理中更有效。
（3）AGEs的積累是糖尿病并發症的來源。AGEs大量積聚在蛋白質（包括聚糖和膠原蛋白）中，使纖維軟化，造成脊柱生物力學改變。此外，AGEs可以通過調節線粒體凋亡和活性氧（ROS）的産生來影響AF細胞活性和增殖。
02
高血糖誘導的CEP損傷
高糖誘導後，CEP細胞線粒體膜電位降低，ROS生成和凋亡相關蛋白表達增加。高糖水準可通過氧化應激對CEP細胞造成損傷，此外，高糖誘導的CEP細胞凋亡具有時間依賴性。
03
高血糖誘導的NP損傷
随着年齡增長，NP中的蛋白聚糖解聚增加，含水量逐漸降低，膠原增厚并逐漸被纖維軟骨所取代。是以，老年人中椎間盤突出的發生率明顯高于年輕人。在鍊脲佐菌素誘導的糖尿病模型中，NP細胞中caspase-8、caspase-9和caspase-3凋亡蛋白水準和衰老标志物p16lnk4A蛋白的表達均顯著升高。高糖濃度可顯著降低NP間充質幹細胞（NPMSCs）的增殖、集落形成、遷移、傷口愈合，加速NPMSCs的凋亡和衰老。
04
高血糖誘導的AF損傷
當AF細胞發生退行性變時，可發生各種病理事件，包括IVD細胞減少、基質降解酶上調和發炎等。研究表明，高糖處理1、3天的幼齡大鼠AF細胞線粒體損傷增加，細胞衰老标志物增加，ROS産生過量，端粒酶平均活性降低。應激誘導的AF細胞加速過早衰老可能是糖尿病患者過早發生IDD的一個新的危險因素。高糖可顯著提高AF細胞中caspase-3和caspase-9活性，促進細胞凋亡通路的激活，是以在其機制上，抑制JNK通路和p38 MAPK信号通路可能會減弱高糖對AF細胞凋亡的影響。此外，内質網應激也可導緻細胞失穩态，誘導IVD細胞凋亡退化。
三.糖尿病相關IDD的治療
目前IDD的首選治療方法是改變生活方式，包括體重管理、優化姿勢、定期休息、熱療法、改善睡眠品質、脊柱牽引、針灸和按摩等，實體治療有助于緩解IDD症狀。藥物治療（阿片類藥物、類固醇和非甾體抗炎藥）在控制疼痛、改善功能和生活品質方面發揮着重要作用。當保守治療，包括藥物和實體治療均不足以充分緩解症狀時，可考慮行外科手術治療。手術可以直接有效地解決IDD患者的疼痛和神經系統症狀，但對IDD的預防和延緩進展沒有幫助。是以，未來應開發有效的藥物幹預早期IDD或預防IDD高危人群，避免患者創傷和手術治療的風險。其他IDD治療還包括生物療法、細胞療法、細胞外囊泡（EVs）等。
利拉魯肽、白藜蘆醇、環黃芪醇、黃芪皂苷-IV（AG-IV）均是糖尿病相關IDD治療的很有前途的藥物。這些藥物具有不同的作用機制，強調了有針對性的藥物幹預在緩解IDD方面的潛力。了解這些藥物如何與傳統的糖尿病藥物互相作用及其對血糖控制的影響是至關重要的。縱向研究評估這些藥物在IDD患者中的長期安全性和有效性是必要的。藥物幹預措施的選擇應根據患者個體的具體情況、IDD的發病階段和糖尿病的狀态進行個性化的選擇。
表1. 糖尿病誘導IDD的機制研究進展
四.總結
研究表明，T1D和T2D均可引起不同程度的IDD，高糖和HFD是糖尿病相關IDD的危險因素。高糖可促進CEP、NP和AF細胞的衰老，增加細胞凋亡和發炎反應，阻礙自噬途徑的形成和ECM的降解。值得注意的是，一些藥物對緩解高血糖誘導的IDD顯示出有益作用，但目前的藥物治療仍然有限。對個體的健康教育是未來預防高血糖誘發IDD的首選政策，堅持合理飲食和規律生活習慣可以有效緩解IDD的進展。此外，有必要進一步揭示高血糖誘導IDD的作用機制，開發特異性靶向藥物。随着對糖代謝異常影響IDD機制的進一步探索和靶向藥物的開發，IDD患者的康複将迎來曙光。
參考文獻：
Li S, Du J, Huang Y, et al. Front Immunol. 2024 Feb 20;15:1355503. doi: 10.3389/fimmu.2024.1355503.