导语：
下腰痛是世界范围内常见的公共卫生问题。虽然大多数腰痛的原因尚不清楚，但椎间盘退变（IDD）被认为是最常见的致病因素。目前的研究为糖尿病诱导IDD患者的治疗提供了基础依据，进一步探索糖代谢异常影响IDD的机制和对靶向药物的开发，将有助于为这类患者提供有效治疗。近期一项研究系统回顾了高血糖对IDD进展的影响。
一.腰痛的主要“元凶”之椎间盘退变
近年来，腰椎间盘突出症的发病率逐渐增加，大多数患者出现腰痛和神经压迫的症状，大约60~80%的患者在其一生中经历了慢性腰痛，严重影响患者生活质量，给患者和社会都带来了沉重的负担。
腰痛原因复杂，其中IDD被认为是最主要的致病因素。椎间盘（IVD）由上、下软骨终板（CEP）、髓核（NP）和纤维环（AF）构成。NP富含蛋白聚糖和II型胶原蛋白，AF主要由I型胶原蛋白组成，CEP由位于IVD软组织和椎体骨结构之间的透明软骨组成，CEP在维持IVD的机械完整性和营养交换中至关重要。衰老、异常的机械应力负荷、代谢紊乱（如肥胖和糖尿病）、创伤、遗传，甚至吸烟都可能导致IDD进展。高糖和高脂饮食（HFD）可导致脂肪积累、糖代谢异常和炎症，这些被认为是影响IDD稳态的重要因素。糖尿病和晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累可对IVD产生各种不良影响，包括细胞衰老、凋亡、焦亡、增殖和细胞外基质（ECM）降解。
图1. 影响椎间盘退变的可能因素
二.糖尿病诱导IDD的机制探讨
01
糖代谢异常和IDD
除了异常的机械负荷，异常的脂肪堆积、糖脂代谢改变和炎症反应等因素都是影响IVD稳态和促炎病理生理的重要因素。高浓度促炎细胞因子、脂肪因子、糖和脂质加重全身低度炎症，从而损害关节软骨细胞和IVD细胞的代谢。糖代谢异常是触发和加重IDD的重要不良因素，糖代谢异常的多种生物学过程和机制影响IVD细胞衰老、凋亡、炎症、增殖和ECM降解。
图2. 糖尿病相关IDD调节细胞的生物学功能
（1）一项针对118例1型糖尿病（T1D）患者的临床研究显示，血糖控制不佳的T1D患者IDD较严重。此外，在T1D小鼠中，椎间盘基质中显示出较高水平的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）——介导聚糖断裂和IVD细胞凋亡。这些研究表明，T1D可导致IVD的早期变性，T1D是促进IDD进展的重要因素，有效控制血糖是延缓IDD的关键策略。
（2）临床观察显示，2型糖尿病（T2D）患者IVD高度明显下降，这可能导致T2D患者椎体骨折的风险增加。此外，在T2D中，氧化应激增加和AGE/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）相互作用可能是导致IDD发病率增加的重要因素。
T1D和T2D加重IDD的机制略有不同。T1D由于发病较早及其自身免疫性，可能导致IDD较早发病，并可能加速进展，严格控制血糖和监测IDD早期迹象可能是有益的。相比之下，与T2D相关的IDD可能表现得更隐蔽，并因代谢综合征的出现而加重，因此，对于T2D，解决代谢综合征的普遍影响和实现最佳的血糖控制可能在IDD管理中更有效。
（3）AGEs的积累是糖尿病并发症的来源。AGEs大量积聚在蛋白质（包括聚糖和胶原蛋白）中，使纤维软化，造成脊柱生物力学改变。此外，AGEs可以通过调节线粒体凋亡和活性氧（ROS）的产生来影响AF细胞活性和增殖。
02
高血糖诱导的CEP损伤
高糖诱导后，CEP细胞线粒体膜电位降低，ROS生成和凋亡相关蛋白表达增加。高糖水平可通过氧化应激对CEP细胞造成损伤，此外，高糖诱导的CEP细胞凋亡具有时间依赖性。
03
高血糖诱导的NP损伤
随着年龄增长，NP中的蛋白聚糖解聚增加，含水量逐渐降低，胶原增厚并逐渐被纤维软骨所取代。因此，老年人中椎间盘突出的发生率明显高于年轻人。在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，NP细胞中caspase-8、caspase-9和caspase-3凋亡蛋白水平和衰老标志物p16lnk4A蛋白的表达均显著升高。高糖浓度可显著降低NP间充质干细胞（NPMSCs）的增殖、集落形成、迁移、伤口愈合，加速NPMSCs的凋亡和衰老。
04
高血糖诱导的AF损伤
当AF细胞发生退行性变时，可发生各种病理事件，包括IVD细胞减少、基质降解酶上调和炎症等。研究表明，高糖处理1、3天的幼龄大鼠AF细胞线粒体损伤增加，细胞衰老标志物增加，ROS产生过量，端粒酶平均活性降低。应激诱导的AF细胞加速过早衰老可能是糖尿病患者过早发生IDD的一个新的危险因素。高糖可显著提高AF细胞中caspase-3和caspase-9活性，促进细胞凋亡通路的激活，因此在其机制上，抑制JNK通路和p38 MAPK信号通路可能会减弱高糖对AF细胞凋亡的影响。此外，内质网应激也可导致细胞失稳态，诱导IVD细胞凋亡退化。
三.糖尿病相关IDD的治疗
目前IDD的首选治疗方法是改变生活方式，包括体重管理、优化姿势、定期休息、热疗法、改善睡眠质量、脊柱牵引、针灸和按摩等，物理治疗有助于缓解IDD症状。药物治疗（阿片类药物、类固醇和非甾体抗炎药）在控制疼痛、改善功能和生活质量方面发挥着重要作用。当保守治疗，包括药物和物理治疗均不足以充分缓解症状时，可考虑行外科手术治疗。手术可以直接有效地解决IDD患者的疼痛和神经系统症状，但对IDD的预防和延缓进展没有帮助。因此，未来应开发有效的药物干预早期IDD或预防IDD高危人群，避免患者创伤和手术治疗的风险。其他IDD治疗还包括生物疗法、细胞疗法、细胞外囊泡（EVs）等。
利拉鲁肽、白藜芦醇、环黄芪醇、黄芪皂苷-IV（AG-IV）均是糖尿病相关IDD治疗的很有前途的药物。这些药物具有不同的作用机制，强调了有针对性的药物干预在缓解IDD方面的潜力。了解这些药物如何与传统的糖尿病药物相互作用及其对血糖控制的影响是至关重要的。纵向研究评估这些药物在IDD患者中的长期安全性和有效性是必要的。药物干预措施的选择应根据患者个体的具体情况、IDD的发病阶段和糖尿病的状态进行个性化的选择。
表1. 糖尿病诱导IDD的机制研究进展
四.总结
研究表明，T1D和T2D均可引起不同程度的IDD，高糖和HFD是糖尿病相关IDD的危险因素。高糖可促进CEP、NP和AF细胞的衰老，增加细胞凋亡和炎症反应，阻碍自噬途径的形成和ECM的降解。值得注意的是，一些药物对缓解高血糖诱导的IDD显示出有益作用，但目前的药物治疗仍然有限。对个体的健康教育是未来预防高血糖诱发IDD的首选策略，坚持合理饮食和规律生活习惯可以有效缓解IDD的进展。此外，有必要进一步揭示高血糖诱导IDD的作用机制，开发特异性靶向药物。随着对糖代谢异常影响IDD机制的进一步探索和靶向药物的开发，IDD患者的康复将迎来曙光。
参考文献：
Li S, Du J, Huang Y, et al. Front Immunol. 2024 Feb 20;15:1355503. doi: 10.3389/fimmu.2024.1355503.