腸道内的微生物通過許多不同的機制對免疫和癌症産生不同的影響。它們可以直接調節促進癌變的細胞成分。成功闡明和解決這些複雜性将受益于在惡性良性腫瘤學以外領域具有專業知識的科學家和臨床學者加入癌症研究事業，如資料科學、數學模組化、神經科學、發炎和自身免疫、衰老、新陳代謝、内分泌學和肌肉生理學。類似于基于慈善的CRUK / NCI癌症大挑戰計劃，專門旨在鼓勵多學科合作，以解決本綜述中描述的大量問題。
血栓發炎和癌症
血栓栓塞是通過血凝塊的病理形成阻塞血管。它是癌症患者死亡的主要原因，并且與無法用癌症分期解釋的不良預後有關。癌症患者的血栓形成風險比一般人群高9倍，并且與癌症相關的血栓栓塞的發病率正在增加。
血栓形成的潛在易感性與失調的血栓發炎反應有關，該反應涉及凝血和發炎媒體之間的互相作用（圖1）。中性粒細胞是最豐富的髓系白細胞，通過釋放中性粒細胞 - 細胞外陷阱（NET）促進血栓發炎，NETs是組蛋白，蛋白水解酶和激活血栓形成的DNA的負電荷組合。已知幾種癌症類型會分泌組織因子， 體内凝血的主要激活劑。血漿中較高的組織因子水準與更差的癌症分期、較差的預後和血栓形成的風險有關。血栓發炎可能會促進惡性良性腫瘤生長和擴散。血小闆計數升高是預後不良的标志，也是血栓栓塞的風險。GBM的小鼠模型表明，血小闆通過鬼臼素與惡性良性腫瘤細胞結合，重要的是，血漿鬼臼素水準升高與患者血栓栓塞風險增加和生存率降低有關。
圖1血栓發炎和癌症
對小鼠和人類的研究已經确定了惡性良性腫瘤内中性粒細胞的數量和類型與疾病進展之間的關聯。中性粒細胞表型受環境的影響，許多類型的癌症會引起中性粒細胞的強效免疫抑制和促血管生成功能，進而促進惡性良性腫瘤生長和/或擴散。平衡這一觀點，新出現的證據還揭示了中性粒細胞和惡性良性腫瘤衍生因子的抗惡性良性腫瘤活性，這些因子通過促進細胞毒性T細胞的教育和活化。除了這些功能之外，NETs的釋放已被證明可以促進血管内惡性良性腫瘤細胞的捕獲，進而促進轉移，通過實體保護惡性良性腫瘤免受細胞毒性T細胞的作用，或通過重塑其局部微環境來喚醒休眠的癌細胞（圖1）。相反，NETs也可以具有細胞毒性，并且已被證明通過相關的蛋白水解酶群組蛋白的作用殺死惡性良性腫瘤細胞。
血栓形成的管理
在癌症患者治療期間，許多因素可以改變血栓形成風險，包括手術、化療、感染和靜脈接種治療藥物。需要一項大規模隊列研究，連續測量接受治療的癌症患者的多種生物标志物，以幫助識别可用于定義個體風險随時間變化的風險生物标志物。未來的檢測開發應尋找可靠的血栓形成風險全球标志物，以便采用更靈活和個性化的方法。這就引出了一個問題：一旦我們能夠識别出風險，我們能做些什麼來減輕它嗎？
使用低劑量抗凝（血栓預防）預防靜脈血栓栓塞對高危癌症人群有效。然而，由于這種治療有出血的風險，沒有足夠的證據支援在所有癌症患者中使用血栓預防。臨床評分，最有效的是 Khorana 評分，可以識别一些但不是全部的高風險。較新的抗凝劑，如因子 XI 抑制劑，旨在将止血與血栓形成“脫鈎”，目前正在試驗用于治療癌症血栓形成 （NCT05171075）。未來的随機對照試驗應研究其預防血栓形成的有效性。
為了改善癌症患者的預後，我們既需要了解血栓發炎的作用，又需要開發在整個癌症管理過程中監測血栓風險的方法，以改善預防和治療政策。
微生物組與癌症：疾病發病機制、治療反應和治療靶向
另一個超越宿主本身的環境複雜性涉及人類微生物組及其基因組組成。微生物組對人類惡性惡性良性腫瘤的疾病發病機制和治療結果産生不同的深刻影響，多态性微生物組最近被強調為癌症的标志性表型特征。有越來越多的證據表明腸道和其他組織微生物群對癌症發病機制和治療反應的影響，以及對惡性良性腫瘤内微生物群的有趣影響。
腸道微生物對發病機制和治療反應的作用
腸道内的微生物通過許多不同的機制對免疫和癌症産生不同的影響。它們可以直接調節促進癌變的細胞成分，例如，在結直腸癌中，并影響全身和抗惡性良性腫瘤免疫。腸道微生物群在塑造免疫檢查點阻斷反應中的重要性首先在臨床前模型中顯示，并很快在人類隊列中進行了具有裡程碑意義的研究，這些研究證明了腸道微生物群與人類癌症的預後關聯。重要的是，我們對腸道微生物群的分類群和功能特征越來越清楚，這些特征與免疫療法的反應和耐藥性有關，資料表明，腸道中不利分類群的存在與全身發炎和抗惡性良性腫瘤免疫受損以及不良事件的風險增加有關。最近的研究還表明，飲食攝入會影響腸道微生物群和免疫治療反應和毒性，進而為治療幹預提供了一個可處理的角度。
靶向腸道和惡性良性腫瘤微生物進行癌症治療、攔截和預防
越來越多的證據支援調節微生物群作為增強癌症治療結果的政策， 包括糞便微生物群移植或接種定義明确的機制引導微生物物種。其他政策包括通過靶向抗生素方法消除 TME 内的惡性良性腫瘤促進物種。随着我們向前邁進，必須開發标準化方法來評估病原（和有益）微生物在與它們自然生長的腸道和粘膜組織的距離，以及惡性良性腫瘤内部的距離。我們必須加強對腸道和惡性良性腫瘤内微生物如何直接和間接影響癌症發病機制的機制了解，進而影響患者的預後。
展望
改善癌症患者的壽命仍然是癌症研究的首要目标。展望未來，提高生活品質和持續時間（“無病癌症”）、減輕症狀負擔以及提高醫療保健的可持續性、可負擔性和可及性面臨着巨大但最終可以解決的挑戰，通過接受和更好地了解疾病的複雜生物學，局部和系統。盡管我們對這種疾病的了解取得了進展，但據估計，未來20年癌症發病率将增加20%-50%，這在一定程度上反映了人口老齡化、肥胖症的增加以及影響癌症發病和惡性進展的多方面環境因素，這一現實要求持續投資并加倍努力解決其複雜性。此外，早發性癌症的發病率正在增加， 原因尚不清楚。
與解決癌症複雜性的新時代相關的一個總體問題涉及疾病的全身表現以及環境暴露和影響的影響——從公認的隐秘污染到不健康的飲食、微生物群等——到多步驟惡性良性腫瘤發生的過程、惡性進展和人類癌症譜系的治療耐藥性。成功闡明和解決這些複雜性将受益于在惡性良性腫瘤學以外領域具有專業知識的科學家和臨床學者加入癌症研究事業，如資料科學、數學模組化、神經科學、發炎和自身免疫、衰老、新陳代謝、内分泌學和肌肉生理學。這種專業知識和能力的擴充将需要新的資金和研究機會，這些機會跨越學科和國際邊界，并超越傳統的（主要是政府）資助機制，類似于基于慈善的CRUK / NCI癌症大挑戰計劃，專門旨在鼓勵多學科合作，以解決本綜述中描述的大量問題。
在世界範圍内對臨床學術教育訓練和此後的職業道路的承諾受到威脅的時候，迫切需要重振臨床學術醫學博士/博士教育訓練計劃，以及代替正式博士學位的醫學博士後研究獎學金，以及創新舉措和資助機制，以“購買”受保護的時間，讓醫生科學家實質性地從事轉化研究。
衰老和癌症之間的聯系超越了突變的積累。了解器官/組織和惡性良性腫瘤景觀如何随着年齡和不同的環境暴露而變化，以及這些變化如何影響癌症進化的所有階段，從選擇起始克隆到轉移，對于赢得更多的戰鬥甚至癌症戰争至關重要。
在未來二十年裡，随着世界面臨人口老齡化，癌症将至少達到三分之一，全球發病率将上升，希望以上分析有助于為旨在解決本文所述的複雜性的舉措提供一個邏輯架構，旨在越來越多地預防癌症的發生， 降低有症狀的癌症的發病率，以及更早地診斷癌症，共同減輕痛苦，延長患有這種令人生畏的疾病的人的生活品質和數量。
參考文獻：
Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease: Cell