肠道内的微生物通过许多不同的机制对免疫和癌症产生不同的影响。它们可以直接调节促进癌变的细胞成分。成功阐明和解决这些复杂性将受益于在肿瘤学以外领域具有专业知识的科学家和临床学者加入癌症研究事业，如数据科学、数学建模、神经科学、炎症和自身免疫、衰老、新陈代谢、内分泌学和肌肉生理学。类似于基于慈善的CRUK / NCI癌症大挑战计划，专门旨在鼓励多学科合作，以解决本综述中描述的大量问题。
血栓炎症和癌症
血栓栓塞是通过血凝块的病理形成阻塞血管。它是癌症患者死亡的主要原因，并且与无法用癌症分期解释的不良预后有关。癌症患者的血栓形成风险比一般人群高9倍，并且与癌症相关的血栓栓塞的发病率正在增加。
血栓形成的潜在易感性与失调的血栓炎症反应有关，该反应涉及凝血和炎症介质之间的相互作用（图1）。中性粒细胞是最丰富的髓系白细胞，通过释放中性粒细胞 - 细胞外陷阱（NET）促进血栓炎症，NETs是组蛋白，蛋白水解酶和激活血栓形成的DNA的负电荷组合。已知几种癌症类型会分泌组织因子， 体内凝血的主要激活剂。血浆中较高的组织因子水平与更差的癌症分期、较差的预后和血栓形成的风险有关。血栓炎症可能会促进肿瘤生长和扩散。血小板计数升高是预后不良的标志，也是血栓栓塞的风险。GBM的小鼠模型表明，血小板通过鬼臼素与肿瘤细胞结合，重要的是，血浆鬼臼素水平升高与患者血栓栓塞风险增加和生存率降低有关。
图1血栓炎症和癌症
对小鼠和人类的研究已经确定了肿瘤内中性粒细胞的数量和类型与疾病进展之间的关联。中性粒细胞表型受环境的影响，许多类型的癌症会引起中性粒细胞的强效免疫抑制和促血管生成功能，从而促进肿瘤生长和/或扩散。平衡这一观点，新出现的证据还揭示了中性粒细胞和肿瘤衍生因子的抗肿瘤活性，这些因子通过促进细胞毒性T细胞的教育和活化。除了这些功能之外，NETs的释放已被证明可以促进血管内肿瘤细胞的捕获，从而促进转移，通过物理保护肿瘤免受细胞毒性T细胞的作用，或通过重塑其局部微环境来唤醒休眠的癌细胞（图1）。相反，NETs也可以具有细胞毒性，并且已被证明通过相关的蛋白水解酶和组蛋白的作用杀死肿瘤细胞。
血栓形成的管理
在癌症患者治疗期间，许多因素可以改变血栓形成风险，包括手术、化疗、感染和静脉接种治疗药物。需要一项大规模队列研究，连续测量接受治疗的癌症患者的多种生物标志物，以帮助识别可用于定义个体风险随时间变化的风险生物标志物。未来的检测开发应寻找可靠的血栓形成风险全球标志物，以便采用更灵活和个性化的方法。这就引出了一个问题：一旦我们能够识别出风险，我们能做些什么来减轻它吗？
使用低剂量抗凝（血栓预防）预防静脉血栓栓塞对高危癌症人群有效。然而，由于这种治疗有出血的风险，没有足够的证据支持在所有癌症患者中使用血栓预防。临床评分，最有效的是 Khorana 评分，可以识别一些但不是全部的高风险。较新的抗凝剂，如因子 XI 抑制剂，旨在将止血与血栓形成“脱钩”，目前正在试验用于治疗癌症血栓形成 （NCT05171075）。未来的随机对照试验应研究其预防血栓形成的有效性。
为了改善癌症患者的预后，我们既需要了解血栓炎症的作用，又需要开发在整个癌症管理过程中监测血栓风险的方法，以改善预防和治疗策略。
微生物组与癌症：疾病发病机制、治疗反应和治疗靶向
另一个超越宿主本身的环境复杂性涉及人类微生物组及其基因组组成。微生物组对人类恶性肿瘤的疾病发病机制和治疗结果产生不同的深刻影响，多态性微生物组最近被强调为癌症的标志性表型特征。有越来越多的证据表明肠道和其他组织微生物群对癌症发病机制和治疗反应的影响，以及对肿瘤内微生物群的有趣影响。
肠道微生物对发病机制和治疗反应的作用
肠道内的微生物通过许多不同的机制对免疫和癌症产生不同的影响。它们可以直接调节促进癌变的细胞成分，例如，在结直肠癌中，并影响全身和抗肿瘤免疫。肠道微生物群在塑造免疫检查点阻断反应中的重要性首先在临床前模型中显示，并很快在人类队列中进行了具有里程碑意义的研究，这些研究证明了肠道微生物群与人类癌症的预后关联。重要的是，我们对肠道微生物群的分类群和功能特征越来越清楚，这些特征与免疫疗法的反应和耐药性有关，数据表明，肠道中不利分类群的存在与全身炎症和抗肿瘤免疫受损以及不良事件的风险增加有关。最近的研究还表明，饮食摄入会影响肠道微生物群和免疫治疗反应和毒性，从而为治疗干预提供了一个可处理的角度。
靶向肠道和肿瘤微生物进行癌症治疗、拦截和预防
越来越多的证据支持调节微生物群作为增强癌症治疗结果的策略， 包括粪便微生物群移植或接种定义明确的机制引导微生物物种。其他策略包括通过靶向抗生素方法消除 TME 内的肿瘤促进物种。随着我们向前迈进，必须开发标准化方法来评估病原（和有益）微生物在与它们自然生长的肠道和粘膜组织的距离，以及肿瘤内部的距离。我们必须加强对肠道和肿瘤内微生物如何直接和间接影响癌症发病机制的机制理解，从而影响患者的预后。
展望
改善癌症患者的寿命仍然是癌症研究的首要目标。展望未来，提高生活质量和持续时间（“无病癌症”）、减轻症状负担以及提高医疗保健的可持续性、可负担性和可及性面临着巨大但最终可以解决的挑战，通过接受和更好地理解疾病的复杂生物学，局部和系统。尽管我们对这种疾病的理解取得了进展，但据估计，未来20年癌症发病率将增加20%-50%，这在一定程度上反映了人口老龄化、肥胖症的增加以及影响癌症发病和恶性进展的多方面环境因素，这一现实要求持续投资并加倍努力解决其复杂性。此外，早发性癌症的发病率正在增加， 原因尚不清楚。
与解决癌症复杂性的新时代相关的一个总体问题涉及疾病的全身表现以及环境暴露和影响的影响——从公认的隐秘污染到不健康的饮食、微生物群等——到多步骤肿瘤发生的过程、恶性进展和人类癌症谱系的治疗耐药性。成功阐明和解决这些复杂性将受益于在肿瘤学以外领域具有专业知识的科学家和临床学者加入癌症研究事业，如数据科学、数学建模、神经科学、炎症和自身免疫、衰老、新陈代谢、内分泌学和肌肉生理学。这种专业知识和能力的扩展将需要新的资金和研究机会，这些机会跨越学科和国际边界，并超越传统的（主要是政府）资助机制，类似于基于慈善的CRUK / NCI癌症大挑战计划，专门旨在鼓励多学科合作，以解决本综述中描述的大量问题。
在世界范围内对临床学术培训和此后的职业道路的承诺受到威胁的时候，迫切需要重振临床学术医学博士/博士培训计划，以及代替正式博士学位的医学博士后研究奖学金，以及创新举措和资助机制，以“购买”受保护的时间，让医生科学家实质性地从事转化研究。
衰老和癌症之间的联系超越了突变的积累。了解器官/组织和肿瘤景观如何随着年龄和不同的环境暴露而变化，以及这些变化如何影响癌症进化的所有阶段，从选择起始克隆到转移，对于赢得更多的战斗甚至癌症战争至关重要。
在未来二十年里，随着世界面临人口老龄化，癌症将至少达到三分之一，全球发病率将上升，希望以上分析有助于为旨在解决本文所述的复杂性的举措提供一个逻辑框架，旨在越来越多地预防癌症的发生， 降低有症状的癌症的发病率，以及更早地诊断癌症，共同减轻痛苦，延长患有这种令人生畏的疾病的人的生活质量和数量。
参考文献：
Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease: Cell