生存期短、易複發是全球惡性惡性良性腫瘤治療的一大難題。為此，科學家利用患者惡性良性腫瘤細胞的特異基因突變，從中篩選出大量正常細胞所沒有的惡性良性腫瘤新抗原，繼而設計出針對該患者惡性良性腫瘤的“個性化新抗原疫苗”，以刺激患者體内産生針對新抗原的特異性免疫反應，使其能特異性識别和攻擊癌細胞。個性化新抗原疫苗也被認為是全球癌症免疫治療的新賽道，《麻省理工科技評論》将其評選為2019年度“十大突破性技術”之一。最近，多項初步臨床試驗顯示，這種“定制版”癌症疫苗能顯著延長癌症患者生存期，并有效降低複發率。
據一項在2024年4月5日至10日舉行的美國癌症研究協會(AACR) 年會上公布的臨床報告顯示，全球mRNA疫苗開發龍頭公司BioNTech和全球生物制藥巨頭羅氏旗下基因泰克公司聯合開發的個性化新抗原胰腺癌mRNA疫苗療效喜人，接受該療法治療的胰腺癌患者無複發生存期已延長至3年以上，比之前在《自然》雜志公布的臨床試驗結果延長了一倍。
醫生手裡拿着胰腺模型。 視覺中國|圖
雖然隻是Ⅰ期臨床試驗結果的延續觀察，但這一新進展無疑是令人振奮的。要知道胰腺癌有着“癌症之王”之稱，以發生于胰腺導管上皮的胰腺導管腺癌（PDAC）為主，幾乎是所有癌症當中惡性程度最高、發展最快、治療最困難的一種。胰腺癌一般在晚期才能被發現，隻有10%-20%的患者可通過手術治療，但是術後複發率非常高。如果不接受多藥物化療，約90%的患者術後7-9個月時發生複發，患者五年總生存率僅為8%-10%。即使術後接受全身化療，約80%的患者複發時間可延後半年左右，五年總生存率也僅提高至20%左右。放療、抗體靶向治療和最新的CAR-T免疫治療都對晚期胰腺癌療效不太理想。
胰腺癌整體基因突變率相對較低，很難找到一些強免疫原性的抗原分子，這也是靶向治療和免疫治療難以發揮作用的主要原因之一。不過，最近科學家利用高通量測序和生物資訊學等技術手段，發現了胰腺癌惡性良性腫瘤細胞存在一些新的基因突變，這些惡性良性腫瘤基因突變可産生新抗原，這種特有的蛋白質隻存在于癌細胞表面中，可以引發機體免疫反應，使它們成為免疫治療的理想目标。
盡管單個或少數幾個抗原勢單力薄，激活的免疫T細胞數量有限，但是如果将這些數十個抗原聯合使用，激活更多的T細胞，則可有效靶向和殺死惡性良性腫瘤細胞。為此，BioNTech和基因泰克公司研究人員合作，從每個胰腺癌患者惡性良性腫瘤細胞中篩選出可産生新抗原的基因突變，分别制成單個mRNA疫苗，然後根據每位患者的基因突變位點不同，将約20種單個mRNA疫苗進行組合，定制成屬于該患者的個性化新抗原疫苗組合（“BNT122”或“RO7198457”），并經過納米脂質顆粒包裝，用于靜脈注射。BioNTech公司在新冠病毒mRNA疫苗開發上積累了豐富經驗，正在積極将mRNA疫苗推向癌症治療等其他領域。
據2023年5月線上發表在《自然》網站上的論文顯示，美國紀念斯隆凱特琳癌症中心研究人員利用這種定制的個性化新抗原mRNA疫苗開展了針對胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗。從2019年12月到2021年8月，研究人員共招募了34位胰腺癌患者，其中28位患者接受了手術，19位患者随後接受了抗體靶向治療。在19名接受手術和抗體靶向治療的患者中，共有16位患者接受了個性化新抗原疫苗組合BNT122治療，其中15位患者還接受了多藥物化療。在16位接受BNT122治療的患者中，絕大多數沒有出現與mRNA疫苗注射相關的嚴重副作用，隻有1位患者出現3級及以上不良反應（發熱和高血壓），其他患者都隻有1或2級不良反應，證明BNT122具有較好的耐受性和安全性。更令人振奮的是，共有8名患者對BNT122産生了免疫應答。檢測發現，BNT122在這些患者體内激活了大量的T細胞，包括長壽多功能的新抗原特異性CD8+ T細胞，這些新增的T細胞占到患者所有血液T細胞的10%。
在接種疫苗後18個月的随訪期内，對mRNA疫苗組合BNT122産生免疫應答的患者中位無複發生存期尚未到達，即其無複發生存期至少在18個月以上，而未應答的8名患者的中位無複發生存期隻有13.4個月。在美國癌症研究協會(AACR) 2024年年會上公布的新的Ⅰ期臨床試驗結果顯示，8位對BNT122免疫應答良好的患者中位無複發生存期已超過3年，而且還可能進一步延長。
此外，進一步檢測發現，BNT122引起8名應答患者的多個CD8+ T細胞擴增，其中98%在接種疫苗前不存在于血液、惡性良性腫瘤或鄰近組織中。80%以上新擴增CD8+ T細胞長期存在于血液中，平均約占所有血液T細胞的0.1%。研究人員還将這些新擴增的CD8+ T細胞分離出來進行免疫反應測試，發現8位患者中有6位在接種疫苗3年後分離的CD8+ T細胞仍然與對應的新抗原産生免疫反應。
新的臨床試驗資料表明，BNT122可以誘導産生大量長壽且長久維持免疫功能的CD8+ T細胞，這是延長胰腺癌患者術後無複發生存期的重要原因之一。這一結果無疑給了研究人員巨大的信心，目前他們已于2023年10月開啟了一項Ⅱ期臨床試驗，計劃在更大患者群體中進一步驗證BNT122對胰腺導管腺癌患者的安全性和有效性。該Ⅱ期臨床試驗主要在美國招募患者，并計劃向全球開放多個中心。除了治療胰腺癌，BioNTech和基因泰克聯合開發的個性化新抗原疫苗療法BNT122還同時在開展針對治療黑色素瘤和輔助治療結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗。
除了mRNA疫苗形式，個性化新抗原癌症疫苗還有DNA疫苗和多肽疫苗等多種形式。據2024年4月7日發表在《自然醫學》上的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，美國Geneos治療公司設計了一種針對肝細胞癌細胞多達40種新抗原的個性化新抗原肝癌DNA疫苗，通過約翰斯霍普金斯醫學院等機關聯合開展了一項單臂、開放标簽、多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，同樣取得了不錯的臨床試驗結果。肝細胞癌是原發性肝癌最常見的形式，是全球癌症死亡率最高的癌症之一，五年生存率低于10%。
該臨床試驗針對先前接受多酪氨酸激酶抑制劑治療的晚期肝細胞癌患者，采用個性化新抗原DNA疫苗、質粒DNA編碼的白介素-12以及派姆單抗（PD-1抑制劑）聯合用藥，結果顯示36位患者都未觀察到劑量限制性毒性或治療相關3級及以上的不良反應，表明該治療方案具有良好的耐受性和安全性。另外，在36位患者中，其中11位患者對聯合用藥治療産生了客觀應答，即客觀應答率超過了30%，而且産生完全應答的患者則有3位。在此之前，采用派姆單抗（PD-1抑制劑）單獨治療的應答率僅為12%-18%，表明個性化新抗原DNA疫苗與派姆單抗聯合用藥可顯著增強晚期肝細胞癌的療效。進一步研究顯示，個性化新抗原DNA疫苗也同樣刺激患者體内CD4+和CD8+T細胞的大量增殖，并能靶向和浸潤到肝癌細胞，進而促進惡性良性腫瘤細胞溶解凋亡。
個性化新抗原癌症疫苗已成為全球惡性惡性良性腫瘤治療的明星。截止到2024年4月14日，從美國臨床試驗資訊網站（Clinicaltrials.gov）查詢到的資料顯示，全球共有超過90項處于不同階段的個性化新抗原癌症疫苗臨床試驗，大多數針對胰腺癌、非小細胞肺癌、腦癌等難治型、易複發的惡性惡性良性腫瘤。雖然目前尚沒有國家正式準許個性化新抗原癌症疫苗成為新藥，但是這些初步的臨床試驗結果已經帶來了可喜的消息，預計在未來幾年，個性化新抗原癌症疫苗療法将成為全球癌症治療的重要手段。
南方周末特約撰稿 湯波
責編 朱力遠