文｜氨基觀察
血液瘤藥物研發或迎新變局。
4月12日，FDA召開了今年第3場惡性良性腫瘤咨詢委員會（ODAC）讨論會。
這次ODAC會議沒有讨論具體藥物的臨床試驗，而是聚焦于一個具有藥物臨床轉折點意義的議題：
現有資料，是否支援微小殘留病竈（MRD）作為多發性骨髓瘤（MM）臨床試驗的加速準許終點？
在對一系列資料進行分析讨論後，最終，專家組以12:0的投票結果，支援MRD作為替代終點，用以MM新藥的加速準許。
這不僅意味着，曆經多年MRD終獲認證，進而有望大幅縮短MM新藥的上市時間，對于抗惡性良性腫瘤新型試驗終點的開發和驗證，或許也會産生深遠的影響。
雖然上述投票結果尚不能代表FDA的最終決定，但鑒于專家組的壓倒性支援，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監管實踐之中。
不止是血液瘤，MRD監測在實體瘤領域也大有可為。
一項在肺癌中開展的研究證明，超過99%的MRD陰性患者沒有複發，并且MRD在正常成像之前預測複發。這也意味着，肺癌MRD監測對于患者的預後管理可以起到非常關鍵的作用。
不僅是肺癌，包括結直腸癌、乳腺癌等實體瘤領域，MRD監測産品也都正在極速發展。未來，随着研究的推進，MRD與其他惡性良性腫瘤臨床終點間的關系或許也将得以揭示。
對于MM或其他惡性良性腫瘤新藥研發來說，未來幾年，令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用MRD來指導臨床及治療決策。
這一過程既充滿希望，又伴随着諸多不确定性，但對那些能夠更早為患者帶來新治療希望的藥物，無疑将産生重大而有意義的影響。
從ORR到MRD
在MM領域，好藥輩出，大量最新的臨床資料表明，無論初診患者還是複發後的患者的中期生存相比幾年前有了顯著的延長。
這也對MM新藥臨床終點提出了新的要求。
過去，對于MM新藥的上市申請，主要通過無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲得正常準許，或者通過客觀緩解率（ORR）獲得加速準許。比如，2022年強生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率資料。
但目前，這兩種類型的終點都面臨着各自問題。
首先是MM治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的MM标準治療已達90%以上，難以通過ORR準确反映新治療的獲益。
此前，也有研究證明，ORR資料與總生存期獲益情況并不完全對等。
過去，不少惡性良性腫瘤藥物靠着PFS或ORR這些替代終點上市，但最終不少藥物沒能将這些替代終點，與OS這一金标準畫上等号。是以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期資料，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。
比如Abecma等CAR-T療法，在臨床中也的确出現了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫學雜志》一項III期臨床研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而标準治療組的患者死亡率為26%。
為此，FDA專門召開會議對CAR-T療法的風險-收益進行評估。當然，最終經過FDA專家的投票，以8:3的投票認為長期獲益大于風險，即Abecma的資料支援其用于三線至五線骨髓瘤治療藥時具有積極的風險獲益概況。
另一方面，随着各種新型療法的湧現，MM患者的PFS明顯延長。标準治療的中位PFS已經大于6年，中位OS大于10年。随之而來的，是新的治療需要更長的随訪時間才能顯示PFS的統計學差異，加上入組時間和随訪時間，甚至會超過10年。
對于藥企來說，很難接受一項臨床動辄8年甚至10年，畢竟新藥的專利期是有限的；患者也很難用上新的治療藥物。
這種情況下，需要改革開發新的終點，用以早期能夠準确預測患者長期臨床結果，使得新的有效治療能及時上市，給仍無法獲得治愈的MM患者帶來獲益。
MRD站了出來。
所謂MRD，即微小殘留病竈，指癌症患者接受治療後殘留的惡性良性腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌症複發。
盡管MM仍不可治愈，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗血管生成抑制劑，MM預後得到了顯著改善，如今随着CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現，MM更是趨于“慢性病”。
是以，對患者預後的監測和複發的早篩也随之變得越來越重要。全球範圍内，血液瘤患者治療後需要監控MRD，早已是共識。
過去幾年，醫學界也一直在研究，如何将高品質的MRD資料和報告作為完善MRD預後作用的基礎，并成為支援評估臨床上有意義的終點。
如今，在惡性良性腫瘤學專家審查了支援多發性骨髓瘤藥物準許的替代終點的資料後，FDA咨詢委員會的12名成員一緻投票，支援使用MRD作為替代終點，以加速準許多發性骨髓瘤的新療法。
有市場人士表示，鑒于專家組的壓倒性支援，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監管實踐之中。
時機愈發成熟
通過MRD，研究人員使用最靈敏的技術，如流式細胞術NGF或二代測序NGS，來測量疾病負擔。
NGF和NGS分别可以将MRD檢測敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個有核細胞中可檢測出少于1個克隆性漿細胞。即MRD陰性結果，它代表了比ORR和CR更深層次的惡性良性腫瘤清除。
有報道稱，MRD陰性更能準确提示患者預後。是以，國際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統療效評估以外，新增了MRD療效評估。更有學者提出，MRD陰性應成為新的CR标準。
2020 年，發表在《血液進展》雜志上的一項大型荟萃分析（涉及 44 項多發性骨髓瘤臨床研究以及來自近 8100 名患者的 PFS 資料）表明，實作 MRD 陰性可以将疾病進展或死亡的風險降低 67%。根據該論文，在23項研究中，有近4,300名患者的總生存資料，MRD陰性與死亡風險改善55%有關。
這項研究在學術界引起了轟動，但FDA沒有被說服。4月12日，FDA專家召開咨詢委員會會議審查新資料，專家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨床試驗進行的兩項獨立荟萃分析資料後，全票支援MRD作為替代終點。
具體來看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開展的16項2/3期随機對照研究，篩選彙總進行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨床獲益的合理替代終點。
結果顯示，個體患者水準MRD與長期獲益存在強相關性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相關性越強）水準分别為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者MRD與PFS強相關性。類似地，結果同樣顯示患者MRD與OS結果的強相關性。
而在反映MRD終點與研究長期終點相關性的試驗水準方面，結果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進展後交叉或接受其他線數的治療，MRD與OS終點呈現出弱至中等相關；而在NDTinE中，MRD與OS終點呈現出中等至強相關。
i2TEAMM研究則納入了20項多中心随機對照研究，對超過1.2萬名新診斷及複發難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的資料進行Meta分析，以評估早期MRD終點（9個月及12個月MRD陰性率）是否能作為預測長期臨床獲益的早期終點。
結果顯示，9個月MRD陰性與PFS終點，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分别達到3.06、9.80和8.24，顯示出強相關性；在OS終點中，也顯示出強相關性。
而在試驗水準方面，結果顯示，9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點均呈中等強度相關。
綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認為MRD可以作為支援MM加速獲批的合理終點。
越來越多資料分析證明，使用MRD作為替代終點的時機或許已經成熟。
總體上，FDA認可上述兩個獨立Meta分析的方法和結果。與此同時，基于兩個申請人送出的所有資料，FDA還開展了額外的Meta分析，以驗證利用所有資料是否會影響結果或結論。
結果顯示，個體患者水準，在所有不同MM人群中，9個月與12個月MRD陰性與PFS和OS分别顯示出強相關性；試驗水準方面，MRD與PFS在多數疾病亞組中顯示出弱至中等的相關性，NDTinE亞組中顯示出強相關性；MRD與OS的相關性總體更弱。
雖然MRD的改善可能無法預測長期臨床益處的風險，但FDA也指出這是使用任何早期終點的風險。
新的轉折點？
如果FDA最終同意以MRD作為替代終點，這将意味着骨髓瘤新藥開發的一個轉折點，藥企的臨床時間将大大縮短，藥物能夠更快地到達患者手中。
在此前的美國血液學會年會上，來自Atrium Health的醫學博士 Peter Voorhees 提出了一項假設的3期試驗，該試驗将針對強生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合幹細胞移植條件的一線患者。
根據Voorhees的計算，為了在統計學上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時間才能達到最終的PFS分析。
但如果基于MRD作為替代終點，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌症中心研究多發性骨髓瘤的醫生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療後四個月就開始顯現。
負責EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開始3年後，就可以讀出有意義的、具有統計學意義的MRD改善。
而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點，研究結果可在9至12個月内獲得，而不是5年多的時間。
那麼，如何應用MRD加速MM新藥研發呢？
根據FDA的補充說明，在傳統的“後線單臂-前線随機對照”的兩個試驗開發方法中，MRD可以在複發難治MM的後線治療的單臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的緩解時間以獲得加速準許，并繼續在前線治療的随機對照研究中，将MRD作為次要終點進一步驗證。
另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗方法”，可以基于一個随機對照試驗中的MRD評估，如MRD未達陽性仍可繼續研究，再通過同一試驗中對長期臨床結果進行随訪，基于PFS和OS等長期獲益獲得正常準許。
當然，這仍存在一些局限性和不确定性。比如，可能由于時間原因，CAR-T療法的試驗未被納入meta分析。此外，各試驗的評估時間和随訪時間各不相同。
此外，由于試驗需要滿足一些預先設定的标準才能納入meta分析，是以結果可能無法反映其他未達到标準的試驗中MRD與PFS之間的關系。
而在去年《臨床癌症研究》發表的一篇文章中，包括惡性良性腫瘤學主任Richard Pazdur在内的FDA官員指出了，過去使用MRD的血液瘤藥物應用存在的幾個問題。如在評估的癌症類型中，多發性骨髓瘤“盡管送出數量最多，但MRD資料的接受率最低”。
FDA指出，主要問題源于檢測MRD的檢測方法。在許多情況下，基于NGS的檢測無法鑒定出适合追蹤的惡性惡性良性腫瘤。FDA表示，這些缺失的資料使整體結果無法解釋。
FDA專家小組提出的另一個擔憂是，開放MRD方法可能對藥物開發産生潛在的意外後果。由于過于關注MRD，藥企可能會放棄不顯示早期MRD信号的有效藥物。這也是為什麼FDA更推薦采用“單一試驗”方法。
雖然關于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問題，但FDA也表示，進行的荟萃分析代表了對MRD的穩健評估，支援其預後價值，提供有關MRD評估适當時機的資訊，并表明MRD可能适合用作支援加速準許的中間臨床終點。
不過，MRD與其他支援加速準許的臨床終點一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。而随着監管的轉變，MRD或許也将再次迎來一個加速發展的轉折點。
全球範圍内，血液瘤患者治療後需要監控MRD，早已是共識；而實體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。包括肺癌、結直腸癌、乳腺癌等實體瘤領域，MRD監測産品也都正在極速發展。
可以确定的是，未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領域，更會在實體瘤領域大展拳腳。當然，從敏感性、克隆異質性、可及性和樣本要求等方面來看，實體瘤MRD對于技術的要求更高。
任何時候，可靠的檢測技術獲得的MRD都是預後管理的重要名額，在此基礎上，才能更進一步研究、揭示其與惡性良性腫瘤臨床終點、患者長期獲益間的關系。
這一次，FDA專家的全票支援，意味着多年MRD終獲認證，這或許是惡性良性腫瘤藥物臨床終點變化的一個開端。
對于MM或其他惡性良性腫瘤新藥研發來說，未來幾年，令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用MRD來指導臨床及治療決策。