2007年6月，EMA在部分批次的抗艾滋病藥物Viracept即奈非那韋甲磺酸鹽中發現含有高劑量的基因毒性雜質甲磺酸乙酯，含量超過1.1×10-3，經自查，發現存儲罐中乙醇殘留，最終決定召回由羅氏制藥生産的相關藥物。該次事件引了國際監管部門及制藥公司對基因毒性雜質的普遍關注，是後續各類關于基因毒性雜質研究要求與指導原則出台的重要推動力。
基因毒性雜質是指能直接或間接損害DNA、引起基因突變或緻癌的一類物質。烷基磺酸酯和芳基磺酸酯類化合物作為潛在性基因毒性雜質，做為藥品生産原料使用廣泛，當甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸鹽物質與微量的低級醇在合成反應中生成烷基磺酸酯，如甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、異丙基甲磺酸酯、正丁基甲磺酸酯、芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯等時，這類磺酸酯雜質會與DNA發生烷基化反應，如何檢測控制控制藥品中磺酸酯呢？
利用檢測分析技術手段研究檢測磺酸酯的限度，控制該類雜質的毒理學關注門檻值TTC是非常必要的，但是除了需要克服的靈敏度、選擇性以及樣品基質幹擾等問題外，磺酸酯的高反應活性也為分析方法的開發帶來了難度。微源檢測實驗室針對客戶較關心的幾種遺傳毒性雜質分别建立了方法，并完成完整的方法學驗證。
Ⅰ.片劑中基毒雜質苯磺酸甲酯（MBS）和苯磺酸乙酯（EBS）
微源檢測參照依據《中國藥典》和ICH指導原則，建立了利用液質聯用法對某片劑中基毒雜質苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯的方法并完成方法學驗證。苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯在各自濃度範圍内線性良好，各限度加标供試品溶液中，回收率、平均回收率和總平均回收率均在91.28%~96.94%之間。方法靈敏度和準确度高，能夠有效的檢測苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯的含量。
Ⅱ.制劑中的對甲苯磺酸甲酯及對甲苯磺酸乙酯
制劑中主要成分雙環醇生産工藝較為複雜，一些輔料的加入可能會産生對甲苯磺酸甲酯及對甲苯磺酸乙酯，需要對兩種雜質的含量進行檢測。實驗室開發利用GC-MS氣質聯用的方法對樣品進行檢測，優化儀器參數，氦氣作為載氣，方法操作簡單，靈敏度和準确度符合檢測需求，色譜峰之間實作了基線分離，空白提取溶液無幹擾，能夠有效的檢測對甲苯磺酸甲酯及對甲苯磺酸乙酯的含量。
Ⅲ.片劑中硫酸二甲酯（DMS）的含量檢測
硫酸二甲酯（DMS）常用于DNA甲基化，在烷基化反應中與烷基鹵化物相比有着更高的反應速率和更低的副産物産出。實驗室參考FDA中硫酸二甲酯的含量測定的方法，考慮到樣品本身溶解性及限度的問題，實驗室采用氣相色譜-質譜聯用法對其進行對應的方法開發及驗證。報告彙總了方法的系統适用性、專屬性、溶液穩定性、定量限、檢測限、線性、準确度和精密度驗證結果。
采用基因毒性物質作為反應試劑和原料是不可避免的，在新藥研發過程中，及時發現、認真對待可能出現的基因毒性雜質，通過評估風險、采用科學合理的方法來優化合成工藝是必須遵守的基本原則，基因毒性雜質來說，檢測标準較普通雜質嚴格近百倍乃至千倍。
微源檢測緻力于成為專業雜質檢測機構，根據不同基因毒性雜質的特點，開發了靈敏檢測各種雜質的分析技術和研究方法，積累了豐富的基因毒性雜質研究經驗，為磺酸酯類、亞硝酸類、疊氮類等基毒雜質提供風險評估、雜質項目方法開發與檢測、不同監管要求下的方法驗證、雜質來源調查與形成研究等技術支援。如您有相關檢測需求，歡迎緻電咨詢！
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