前言
在大陸，食管癌的發病率和死亡率分别位居所有惡性惡性良性腫瘤的第7和第5位1，主要的病理組織學類型為鱗癌、腺癌。原發性小細胞食管癌（PSCCE）是一種特殊病理類型的罕見食管癌。具有惡性度高、易複發轉移、預後差等特點。目前缺少前瞻性随機對照試驗，尚無标準的治療規範。主要參考小細胞肺癌的診療方案進行治療。現有的化療、放療等治療效果有限，無法滿足臨床需求。仍需有效的治療方式來進一步提升患者的長期生存及生活品質。基于CAPSTONE-1研究結果，阿得貝利單抗聯合化療納入了2023版CSCO小細胞肺癌診療指南的一線治療、I級優選推薦2。同時在食管癌新輔助治療方面也取得了突破性進展，有望為小細胞食管癌患者帶來全新選擇與希望。
為加強此類罕見病種的學術交流、加強惡性良性腫瘤免疫治療理念傳播，本期邀請大連港醫院李長穎教授分享一例晚期小細胞食管癌伴多發轉移患者的診療經過并進行點評，旨在為小細胞食管癌的臨床治療方案的選擇與全程管理提供思路和參考。
專家簡介
李長穎 教授
大連港醫院惡性良性腫瘤内科 主任醫師
大連市醫學會惡性良性腫瘤分會委員
大連市醫師協會第一屆惡性良性腫瘤學分會委員
遼甯省預防醫學會肺癌預防與控制專業委員會惡性良性腫瘤罕見突變學組委員
中國抗衰老促進會惡性良性腫瘤營養專業委員會委員
中國老年保健協會胃腸惡性良性腫瘤專業委員會委員
病例分享
基本情況
● 患者男性，65歲。
● 因“聲音嘶啞、吞咽困難、進食水嗆咳，消瘦1個月餘”入我院診治。ECOG評分：1分。
● 既往史&個人史&家族史：既往有2型糖尿病、高血壓病史，均控制良好。吸煙史20年，每日吸煙20支，偶飲酒。家族中否認遺傳性疾病、惡性良性腫瘤及類似病史。
輔助檢查
● 胸部CT（2023.9.7）：食道中下段占位病變，右側甲狀腺旁、右上縱隔可見團塊狀軟組織密度影，考慮頸部、縱隔淋巴結轉移。
圖1 胸部CT檢查（2023.9.7）
● 全腹部增強CT（2023.9.7）：肝内多發轉移癌，最大者2.3×4.4cm，雙側腎上腺轉移，腹膜後及肝門區多發淋巴結轉移。
圖2 全腹部增強CT檢查（2023.9.7）
● 胃鏡（2023.9.8）：距門齒21-28cm食管偏右後壁可見粘膜隆起，中心凹陷不平伴白苔，距門齒30-39cm食管右側壁前後壁為主可見隆起潰瘍型腫物。鏡下診斷：食管癌，慢性萎縮性胃炎伴多發糜爛。
圖3 胃鏡檢查（2023.9.8）
●頸部彩超：右頸部多發低回聲，較大者42.7×27.6cm，内部回聲不均勻，内周見血流信号。
● 食管組織病理：低分化惡性惡性良性腫瘤，建議免疫組化檢測協助診斷。
臨床診斷
食管癌Ⅳ期伴多發肝轉移，雙側腎上腺轉移，多發淋巴結轉移（右頸部、縱隔、腹膜後、肝門區）。
診療經過：一線治療
第1周期化療方案為白蛋白紫杉醇470mg d1＋順鉑30mg d1-4，患者出現II度脫發、無消化道反應。2023.9.22免疫組化檢測及病理會診提示小細胞食管癌。第2周期始給予阿得貝利單抗1200mg+白蛋白紫杉醇470mg d1＋順鉑30mg d1-4方案共5周期，患者僅發生II度消化道反應及輕微手足麻木。療效評估達部分緩解（PR），食管病變影像學消失、肝轉移及頸部、縱隔淋巴結較基線明顯縮小
圖4 腹部增強CT 肝轉移療效評估為PR
基線
2周期
4周期
6周期
圖5 胸部CT 右頸部淋巴結轉移療效評估為PR
基線
2周期
4周期
6周期
圖6 胸部CT 縱膈淋巴結轉移療效評估為PR
基線
2周期
4周期
6周期
圖7 胸部CT 食管癌病竈療效評估為CR(需胃鏡進一步證明)
診療經過：二線治療
患者就診時已是食管癌IV期，存在多處遠發轉移。在接受一線治療後，原發病竈消失，多處轉移竈療效評估均達到PR，但由于患者就診時病情嚴重，在獲得療效的同時，患者出現骨轉移改變。故2024年2月1日起，調整原有化療方案“白蛋白紫杉醇470mg d1＋順鉑30mg d1-4”為“依托泊苷150mg d1-3＋卡鉑400mg d1化療”，繼續聯用阿得貝利單抗1200mg，治療3周期至今。患者耐受性良好，聲音嘶啞明顯減輕，吞咽困難症狀消失，體重增加，生活品質評分良好。
病例總結
本例患者為65歲男性，臨床診斷為食管小細胞癌伴多發轉移，IV期。經阿得貝利單抗聯合化療治療9周期後，達到PR，臨床症狀減輕，安全性良好。
專家點評
李長穎教授
面對遠處多發轉移的晚期食管癌患者，通過手術切除病竈已不再可行，這對我們惡性良性腫瘤醫師構成了巨大的治療挑戰。如何讓患者活得更好、活得更長？免疫治療已經擔起重任，成為治療食管癌的基礎方案之一。免疫治療不僅在晚期食管癌一線治療中展現出卓越療效，在新輔助治療及輔助治療中也表現出不俗的潛力，治療線數在逐漸前移。2023年，由複旦大學中山醫院譚黎傑教授開啟的一項阿得貝利單抗單藥用于新輔助治療局部晚期可切除食管鱗癌的Ib期試驗NAITON-1907研究在《Nature Medicine》重磅釋出3，證明其在食管癌領域具有極大的應用潛力。未來，臨床醫生如何進一步篩選免疫治療的優勢人群，尚缺乏特異性的生物标記物作為指導，需要我們不斷探索。
原發性小細胞食管癌（PSCCE）是最常見的肺外小細胞癌，發病率低。它的特點是具有高度侵襲性及高轉移率，生物學行為及治療模式均不同于鱗癌、腺癌，且預後差。目前臨床治療缺乏前瞻性研究，尚無相關的指南規範。小細胞食管癌與小細胞肺癌存在多方面的相似性。從生物學特性來看，兩類癌種的細胞凋亡通路中的抗凋亡蛋白survivin、caspase-3、bcl-2和mtp53在陽性分布上無統計學差異4。在可能影響惡性良性腫瘤發展和患者生存的遺傳變異方面也存在一定相似性5。是以對于PSCCE的治療，參考小細胞肺癌指南的治療政策可能有效。目前首個針對中國廣泛期小細胞肺癌的CAPSTONE-1研究提示廣泛期小細胞肺癌患者3年OS率達到了21.1%，且安全性良好6。考慮到兩類癌症在分子生物層面的相似性和臨床研究資料，阿得貝利單抗聯合化療治療廣泛期小細胞食管癌可能具有潛在的抗惡性良性腫瘤活性。
本例患者為晚期小細胞食管癌伴多發轉移者。确診時惡性良性腫瘤負荷重，已經存在進食問題，後續面臨營養、梗阻等風險，易失去治療機會。是以一線治療選擇尤為重要，關乎患者後續治療的依從性和信心。鑒于免疫聯合化療已成為晚期食管癌一線标準治療方案，結合患者基礎狀況及病理類型，選擇個體化治療。本例患者一線、二線化療方案互換，初始治療阿得貝利單抗聯合白蛋白紫杉醇+順鉑治療，取得了顯著療效（PR），且耐受性良好，生存品質明顯改善，增強了患者的治療信心，可謂“初戰告捷”。二線治療療效疾病穩定（SD），目前患者仍處于持續臨床獲益狀态。考慮該患者不除外其它病理類型同時存在的可能，目前國内外很多學者也比較認同PSCCE的多能幹細胞學說，同時PSCCE的惡性良性腫瘤免疫微環境可能提高了免疫應答率。具體機制期待進一步研究。關于後續治療，廣泛期小細胞食管癌化免聯合治療達PR後，進行局部放療是否會取得更好的遠期療效？綜上，該晚期小細胞食管癌病例應用PD-L1聯合化療（阿得貝利單抗一線聯合白蛋白紫杉醇+順鉑，二線聯合依托泊苷＋卡鉑）顯示出持久且深度的獲益及可控的安全性。為小細胞食管癌患者的治療提供又一潛力選擇，期待進一步的臨床研究來證明。
參考文獻：
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2. 2023 CSCO小細胞肺癌診療指南
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5. 李棟.遺傳變異與食管癌和小細胞肺癌生存的關聯研究[D].北京協和醫學院,2013.
6. Ying C, Wang J, Zhou C, et al. ESMO IO, 2023: 84P
編輯：Julius
審校：Dreams
排版：KIKI
執行：Uni
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