前言
繼化療、靶向治療後，免疫治療已成為惡性良性腫瘤治療的另一種“革命性”療法，讓更多惡性良性腫瘤患者看到了生的希望。随着免疫治療在乳腺癌領域探索的不斷深入，新進展、新成果為乳腺癌的治療帶來了曙光。本文概述了2023年乳腺癌領域免疫治療的一些新進展，探讨這些免疫新療法的潛力和現狀。
一
乳腺癌的正常治療手段
手術、放療、化療、靶向治療等正常手段是乳腺癌治療的“基石”，旨在根除惡性良性腫瘤、預防複發和提高總生存（OS）（圖）。其中，手術是乳腺癌治療的基本組成部分，包括保乳手術、乳房切除術等多種術式。術式的選擇取決于多方面因素，包括惡性良性腫瘤特征、患者偏好、後續治療等。此外，還需注意将腋窩淋巴結手術治療與乳腺手術區分開來。腋窩淋巴結清掃後能夠判斷腋窩淋巴結是否受累以及新輔助全身治療後疾病緩解情況等，有助于疾病的進一步診斷，指導後續治療。
放療是乳腺癌治療的重要組成部分，使用高能輻射靶向摧毀乳房或周圍組織中的惡性良性腫瘤細胞。放療适用于乳腺癌治療的不同階段，包括保乳手術後，通常會建議進行輔助放療，以降低乳腺癌複發風險，以及作為局部晚期或轉移性乳腺癌解救治療的一部分。對于局部晚期乳腺癌或惡性良性腫瘤體積較大或累及多個淋巴結等高危患者，通常建議在術後進行放療，以根除胸壁和區域淋巴結中的殘餘惡性良性腫瘤細胞，以提高了局部疾病控制率，延長患者生存期。
化療在治療乳腺癌中起着至關重要的作用，特别是在已轉移或高危患者中。化療可在術前（新輔助化療）進行，以達到縮瘤降期，也可在術後（輔助化療）進行，以消除任何殘餘惡性良性腫瘤細胞，或者在晚期乳腺癌中進行，以控制疾病和緩解症狀。化療是三陰性乳腺癌的有效全身性治療手段，也是HR+/HER2-以及HER2+乳腺癌患者内分泌治療和HER2靶向治療的重要補充手段。需要提及的是，化療可能會帶來一些不良事件，也會影響健康的、快速分裂的細胞。常見的不良事件包括脫發、疲勞、惡心和較高的感染風險。但随着升白、止吐等支援治療的進步，有助于控制不良事件的發生，提高化療患者的整體生活品質。
在靶向治療方面，對于HR+乳腺癌，選擇性雌激素受體調節劑（SERM）、芳香化酶抑制劑（AI）類藥物帶來了顯著的療效，并已廣泛應用于臨床。對于HER2+乳腺癌，自曲妥珠單抗2002年獲批進入中國市場後，抗HER2靶向治療為這部分患者帶來顯著的OS獲益，成為HER2+乳腺癌治療不可或缺的一部分。對于三陰性乳腺癌，PARP抑制劑等藥物在BRCA1/2基因突變乳腺癌治療中顯示出可觀的療效。随着越來越多的靶向治療新藥的研發和獲批上市，乳腺癌治療的選擇日益豐富，為乳腺癌患者帶來更多福音。
圖. 乳腺癌的正常治療，包括手術、放療、化療和靶向治療
二
乳腺癌免疫治療的新進展
盡管正常治療模式取得了重大進展，但仍有許多患者會出現疾病複發或轉移。免疫治療利用免疫系統識别和消除惡性良性腫瘤細胞的能力，有望改變惡性惡性良性腫瘤的治療格局。近年來，多種免疫治療方法成為乳腺癌領域中較有前景的治療政策。
1
免疫檢查點抑制劑（ICI）
ICI靶向參與免疫調節的特定分子，如PD-1和PD-L1，以釋放免疫系統識别和消滅惡性良性腫瘤細胞的能力。ICI可阻斷T細胞上的PD-1與惡性良性腫瘤細胞或惡性良性腫瘤微環境（TME）中其他免疫細胞上的PD-L1之間的互相作用。PD-L1與PD-1的結合會抑制T細胞的活性，阻止免疫系統有效識别和攻擊惡性良性腫瘤細胞。通過阻斷這種互相作用，ICI可恢複T細胞功能并促進抗惡性良性腫瘤免疫反應。
ICI在部分乳腺癌患者中顯示出顯著的臨床療效，表現出持久的疾病緩解，且OS率有所提高。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）已準許阿替利珠單抗、帕博利珠單抗用于PD-L1+三陰性乳腺癌治療。惡性良性腫瘤細胞或TME内免疫細胞上的PD-L1表達是ICI反應的預測生物标志物。但PD-L1表達并不是一個明确的預測名額，目前正在探索其他生物标志物，以确定更有可能從ICI治療中獲益的患者。既往研究顯示，PD-L1在乳腺癌患者中的表達比例較高，約20%-60%。值得注意的是，一項大型随機研究顯示，PD-L1阻斷可提高尚無有效治療方案的三陰性乳腺癌患者的生存率。然而，各研究中PD-L1表達對乳腺癌生存結果的影響并不一緻。有研究發現，PD-L1 mRNA高水準表達的惡性良性腫瘤與較好的無複發生存率相關。相反地，也有研究表明，PD-L1高表達與較差的生存率相關。最近的一項基因組分析進一步凸顯了這一複雜性，揭示了乳腺癌中PD-L1基因與ESR1基因之間的負向關系。在免疫組織化學（IHC）研究中，PD-L1的表達始終是一個不利因素，與無病生存期（DFS）和OS的降低顯著相關。由于不同研究觀察到的結果存在差異，将PD-L1表達作為預後标志物進行解釋時需要謹慎，仍需完善患者篩選标準并尋找更多生物标志物，以提高ICI在乳腺癌中的療效。目前，仍有很多難題亟待解決，包括了解和克服耐藥機制、優化聯合用藥政策，以及解決乳腺癌亞型異質性等。
2
CAR-T細胞治療
CAR-T細胞治療是一種創新的免疫療法，對自體T細胞進行基因改造以表達嵌合抗原受體（CAR），使T細胞能夠識别并靶向惡性良性腫瘤細胞表面表達的特定抗原。HER2在約20%的乳腺癌中過表達，使其成為CAR-T細胞治療的潛在靶點。目前，正在進行的研究重點是識别和靶向乳腺惡性良性腫瘤細胞表達的其他抗原，例如粘蛋白1（MUC1）和表皮生長因子受體（EGFR）。挑戰包括優化CAR設計、管理與CAR-T細胞治療相關的毒性，以及解決乳腺癌亞型的異質性。CAR-T細胞療法在治療實體瘤方面也面臨着獨特的挑戰，包括免疫抑制性TME、有限的T細胞運輸和惡性良性腫瘤浸潤性以及抗原異質性。克服這些挑戰的政策包括在CAR設計中納入額外的共刺激域、使用聯合療法以及利用修改TME的政策來增強CAR-T細胞功效。CAR-T細胞療法可能與特定毒性相關，包括細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性，需密切監測、對症支援治療和免疫調節治療，如白細胞介素6受體（IL-6R）抑制劑或皮質類固醇治療。目前的研究旨在通過改進CAR設計、優化患者篩選标準以及探索與其他免疫治療或正常治療的聯合政策優化CAR-T細胞治療。
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癌症疫苗
在乳腺癌治療中，疫苗是一種新興的免疫治療政策。疫苗可刺激免疫系統對惡性良性腫瘤特異性抗原的反應，促進抗惡性良性腫瘤免疫反應。基于肽的疫苗包括從惡性良性腫瘤相關抗原（TAAs）中提取的特異性肽，注射後可刺激針對抗原的T細胞反應。樹突狀細胞疫苗是另一種癌症疫苗。樹突狀細胞（DC）作為關鍵的抗原遞呈細胞，負載惡性良性腫瘤抗原并可激活T細胞并産生免疫反應。核酸疫苗使用編碼惡性良性腫瘤特異性抗原的DNA或RNA來誘導免疫反應。
乳腺癌領域癌症疫苗主要靶向惡性良性腫瘤細胞表達的TAA，如HER2/neu、MUC1和NY-ESO-1。新抗原是來源于個體惡性良性腫瘤中特定突變的獨特抗原，也正在探索作為個性化癌症疫苗的靶點。目前臨床試驗正在進行中，以評估癌症疫苗單藥或聯合治療在乳腺癌患者中的安全性和療效。已有一些早期臨床試驗已經證明了癌症疫苗可觀的結果，其帶來了免疫應答、惡性良性腫瘤回退和患者生存率的提高等。但仍需更大規模的随機對照試驗來确定癌症疫苗在乳腺癌治療中的臨床獲益。此外，也存在一些挑戰，包括确定最有效的抗原、優化疫苗配方和遞送方法，以及克服惡性良性腫瘤誘導的免疫抑制。未來，還需繼續探索聯合治療方案，以及基于個體惡性良性腫瘤抗原的個性化癌症疫苗，還需要開發催化劑或更新政策以提高疫苗效力。
三
臨床研究
乳腺癌的臨床試驗對于增進我們對疾病的了解和改進治療方法是必不可少的。這些研究嚴格評估了新的治療方法、診斷方法和幹預措施，有望塑造乳腺癌治療的未來格局。
1
免疫檢查點抑制劑（ICI）
随機、雙盲、安慰劑對照的III期TORCHLIGHT研究探索了特瑞普利單抗與安慰劑聯合白蛋白結合型紫杉醇（NP）治療初治轉移性或複發性局部晚期三陰性乳腺癌患者的療效和安全性[2]。在PD-L1陽性人群中，與安慰劑相比，特瑞普利單抗顯著延長中位PFS 2.8 個月（8.4個月vs 5.6個月），降低疾病進展或死亡風險35%，達預設療效界值。在試驗組和對照組中，1年和2年PFS率分别為41.9% vs 24.4%和23.5% vs 14.5%。在PD-L1陽性人群中，相對于安慰劑組，特瑞普利單抗有改善OS的趨勢，中位OS分别為32.8個月和19.5個月，降低死亡風險38%。兩組患者1年、2年和3年OS率分别為82.6% vs 73.0%、64.6% vs 43.5% 和47.9% vs 33.0%，呈逐漸分離狀态。TORCHLIGHT研究照亮了晚期三陰性乳腺癌的免疫治療之路，這是中國在乳腺癌免疫治療領域的首次突破，具有裡程碑式的意義。
一項研究調查了帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗和阿替利珠單抗聯合化療作為三陰性乳腺癌患者新輔助治療的有效性。研究發現，接受這種聯合治療的患者中，34.9%的患者達到了病理完全緩解（pCR1），這意味着治療後乳腺和淋巴結中未發現殘留惡性良性腫瘤。此外，47.6%的患者達到了接近完全緩解（pCR2），表明惡性良性腫瘤顯着縮小。客觀緩解率（ORR）為82.5%，在未達到pCR2的患者中，中位DFS為20.7個月。新輔助治療後達到pCR2的患者和未達到pCR2的患者的DFS顯示出顯著差異，表明達到pCR2可能會帶來更好的長期預後。将新輔助免疫檢查點抑制劑與化療相結合可以使高危三陰性乳腺癌患者獲得有意義的pCR率并改善DFS。但與臨床試驗相比，真實世界研究中觀察到的pCR率略低。
另一項NeoImmunoboost研究（AGO-B-041/NCT03289819）探索了新輔助NP化療聯合帕博利珠單抗治療三陰性乳腺癌的療效和安全性。在27例化療前使用帕博利珠單抗的患者隊列中，pCR率為59.3%，而在23例未經治的患者隊列中，pCR率為73.9%。結果表明，對于不能耐受的患者來說，這種治療方法可能是含鉑化療的替代方案。但仍需更多随機試驗和長期随訪資料以進一步評估療效和安全性。
針對HR+和HER2過表達乳腺癌的個體化治療政策顯着改善了這些特定亞型患者的健康狀況和生存率。但與其他亞型的乳腺癌相比，三陰性乳腺癌往往更具侵襲性、更易轉移、複發率更高且OS較差。
針對PD-L1和/或PD-1的單抗聯合化療治療局部晚期轉移性三陰性乳腺癌的臨床試驗取得了令人振奮的結果。值得注意的是，基于KEYNOTE-355研究的可觀結果，FDA準許帕博利珠單抗用于治療PD-L1陽性轉移性三陰性乳腺癌。KEYNOTE-522研究探索了早期TNBC術前免疫治療聯合化療的可能性。在中期分析中，接受帕博利珠單抗治療患者的pCR率（64.8%）明顯高于安慰劑組（51.2%）。進一步的分析顯示，帕博利珠單抗治療組的無事件生存（EFS）得到了改善（84.5% vs 76.8%），根據兩個主要終點的陽性結果獲FDA準許。
一項研究探索了帕博利珠單抗聯合MEK抑制劑binimetinib治療晚期三陰性乳腺癌的療效和安全性。既往研究表明RAS/MAPK通路的激活、免疫細胞減少和三陰性乳腺癌化療反應不佳相關。該研究療效分析結果令人振奮。在接受療效評估的17例患者中，5例患者表現出客觀緩解（1例完全緩解，4例部分緩解），ORR為29.41%，臨床獲益率（CBR）為35.29%，完全緩解、部分緩解、病情穩定超過24周。且在沒有肝轉移的患者中，疾病緩解更明顯。中位PFS為8.3個月，中位OS為33.2個月。值得注意的是，即使在停止治療方案後，一些疾病緩解患者仍保持着治療緩解趨勢。帕博利珠單抗聯合MEK抑制劑binimetinib治療安全可控，對于晚期三陰性乳腺癌患者，特别是無肝轉移的患者，顯示出可觀的療效，需進一步開展研究以證明其臨床可行性。
C-TRAK TN研究探索了早期三陰性乳腺癌患者采用循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）來監測微小殘留并提前幹預的作用。研究發現，ctDNA檢測可以預測惡性良性腫瘤複發的高風險。27.3%的患者在12個月内檢測到ctDNA，許多人在檢測ctDNA時已經有轉移病竈，強調了早期和敏感的ctDNA檢測在指導三陰性乳腺癌治療方面的重要性。
2
其他治療
一項II期試驗（NCT02779855）探索了talimogene laherparepvec（T-VEC）聯合新輔助化療治療三陰性乳腺癌的療效和安全性。T-VEC毒性一般包括發熱、寒戰、頭痛、疲勞以及注射處疼痛。新輔助化療所産生的毒副作用也較為常見。整個試驗發現四例血栓栓塞。主要終點殘存惡性良性腫瘤負擔指數（RCB）0比例為45.9%，而RCB0–1比例為65%。在無複發RCB0-1的患者中，兩年DFS率達到89%。另外，治療過程中的免疫激活與治療反應有關。基于這些結果，T-VEC聯合新輔助化療治療可以提升RCB0-1比例。這項研究支援進一步研究T-VEC聯合新輔助化療作為治療三陰性乳腺癌的潛在療法。
SV-BR-1-GM是一種經過改造後的乳腺癌細胞系，分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），并表現出抗原提呈細胞特性。I期先導研究顯示其治療耐受性良好且安全。4例患者中有3例患者的OS超過33個月。1例患者的肺、乳腺和軟組織轉移竈迅速消退，但治療後廣泛複發，包括腦轉移。再次治療後，觀察到惡性良性腫瘤的快速緩解，包括腦轉移竈的完全消退。該研究結果表明，SV-BR-1-GM細胞的全細胞免疫治療方案可以誘導轉移性乳腺癌疾病緩解，帶來了新的治療模式。
四
未來方向
在乳腺癌領域，免疫治療展現了可觀的療效和令人期待的前景。開發針對單個乳腺癌亞型的分子和遺傳特征的免疫療法是有希望的。通過不斷的探索，期待更好地了解TME和免疫反應在不同亞型之間的差異性，靶向免疫治療幹預可能會更有效和更有針對性。探索免疫檢查點抑制劑在乳腺癌中的作用也極具前景。有研究提示，PD-1/PD-L1抑制劑在其他惡性惡性良性腫瘤中顯示出良好的療效，但在乳腺癌中的療效仍有不同，可考慮免疫檢查點抑制劑聯合治療政策可能有助于提高乳腺癌患者的抗惡性良性腫瘤免疫反應。
此外，CAR-T細胞作為一種潛在有效且精準的療法，還需克服與惡性良性腫瘤異質性和免疫抑制微環境相關的挑戰。治療乳腺癌的一個有趣的方法是癌症疫苗。通過識别惡性良性腫瘤特異性抗原和優化疫苗組成以刺激強大和持久的免疫反應，開發預防性和治療性疫苗方法是可能的。最後，考慮免疫治療如何與其他治療方法相結合，如靶向治療和放療，以提高療效并将耐藥性降至最低。以及，個體化的治療方法、替代免疫檢查點抑制劑、過繼細胞療法、癌症疫苗和聯合政策等均需進一步探索。
小 結
ICI、過繼細胞轉移和TME靶向政策在内的新興免疫療法取得了可觀的成果，在改善患者預後方面具有巨大潛力。但要解決目前的挑戰并完善優化這些治療模式，需開展更多的研究。通過不斷的努力，免疫治療将改變乳腺癌等惡性惡性良性腫瘤的治療格局，點燃患者生的希望。
參考文獻：
[1] Lan HR, Chen M, Yao SY, Chen JX, Jin KT. Novel immunotherapies for breast cancer: Focus on 2023 findings. Int Immunopharmacol. 2024 Feb 15;128:111549. doi: 10.1016/j.intimp.2024.111549. Epub 2024 Jan 23. PMID: 38266449.
[2] Jiang Z, Ouyang Q, Sun T, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024;30(1):249-256. doi:10.1038/s41591-023-02677-x.
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