近期流感病例出現明顯增長，脆弱人群如老年人、慢阻肺病患者、糖尿病患者以及惡性良性腫瘤患者在感染後容易出現重症，抗流感措施始終在和流感的進化、基因突變賽跑，我們很難跑赢它的基因突變，是以産生了4次較大的流感爆發，1918年的H1N1、1957年的H2N2、1968年的H3N2，以及距離我們比較近的2009年的H1N1爆發。
流感的爆發與每個人息息相關，對于重症流感而言，将流感作為重症類型是難以概括的，許多流感患者在重症階段并非單純的流感感染，但是流感本身也會導緻重症的發生。
流感“重”症能否等同于流感“終”症？
我們剛剛收治了一位95歲高齡的女性，她股骨頸骨折術後一周，仍然可以行走而非卧床，并沒有出現明顯的咳嗽、咳痰，隻有“食欲下降”一個症狀。CT顯示兩肺有廣泛性滲出（下圖），出現氧合下降，是以我們面臨兩難，95歲如此高齡，插管？不插管？我們判斷有兩個标準：第一，出現了明顯的意識障礙，第二，無法進行良好的咳嗽防禦反射，是以采取了經口氣管插管的措施。随着社會的老齡化，我們不可回避地要救治這類患者。
需要注意，流感重症并非終末階段的“流感終症”，在許多呼吸危重老師的帶領下，我們的救治水準在不斷攀升。
下面是2014年一例“重症流感”的病例，男，73歲，發熱咳嗽7天，高血壓病20年。診斷：重症肺炎、ARDS；入院情況：FiO2 100% PO2 52mmHg。
經過20多天，患者出現氣壓傷，被确診為H7N9。CT為第1天（左）和第25天（右）的影像。
我們留了一些病理，發現經過20多天的變化，患者肺部的病理改變遠超我們的預期，透明膜形成、血栓形成以及大量發炎細胞浸潤，這樣的肺髒已經無法正常換氣，更可怕的是通過Actin染色發現，患者不僅出現了嚴重的發炎浸潤，而且出現了纖維化（藍色部位），這提示是“流感終症”，終末期的終。
時隔4年，這是一例2018年的病例，患者女，9歲11月，發熱六天，咳嗽五天。入院第10天PCR發現H5N6(+)。第一天發現時是一側的大葉性肺炎，但是經過不斷的救治，甚至上了ECMO，但患兒的肺部纖維化仍一發不可收拾，我們不願意看到這樣的結局。
圖：第1天（左）、第25天（中、右）肺部影像
關于流感重症救治，我想首先，需要早期診斷，将病原學鎖定在某一個種類；其次，早期使用一些必要的抗病毒藥物；最後，在重症救治過程中，我們不要走彎路，避免導緻不可逆的改變、避免病理生理産生間質纖維化改變，我們認為少量纖維化在影像學上看不見，但并不意味着在病理學上沒有存在。從三天開始，患者滲出後的纖維化就會開始改變。
2023-2024重症流感病例更新，如何“刹住車”，不讓重症發生？
今天主要向大家分享的是2023-2024重症流感病例有哪些新特點。經過初步和不全面的調研，我發現新冠後和新冠前的重症流感病例有一些不同點，我們不得不讨論流感和COVID-19的互相關系；不得不考慮流感和支原體等混合感染；不得不考慮流感導緻重症發生的關鍵步驟……這是為了我們能夠“刹住車”，不讓重症發生。
因為重症發生後，我們能做的事情确實不太多。對于防治而言，我們呼籲不再完全依賴于全面檢測，也不再完全依賴于藥物預防，有一些新措施，比如降低檢測價格，讓檢測更可及，甚至讓醫保能覆寫更多人群，我認為這是我們當下能夠努力的方面。
這是我們在門診看到的病例，女性患者，31歲，2023年7、8月因“幹燥綜合征”口服激素；9月曾出現發熱，Tmax39℃，呼吸道病原學陰性，CT提示肺炎（下圖左），予頭孢打點滴治療1周；10月患者打點滴後間斷咳嗽，無發熱，複查CT（下圖右）；12月再次發病，低熱1周，口服阿奇黴素無效，外院檢測提示甲流抗原陽性、肺炎支原體IgM+。
下圖為這位患者一家的情況，紫色部分為這位幹燥綜合症患者、也是家中孩子母親，9月17日肺炎、呼吸道病原學陰性，12月25日甲流病毒抗原+、肺炎支原體IgM+；粉色部分為孩子，12月20日乙流病毒抗原+、支原體IgM+；孩子父親在9月25日也存在甲流病毒抗原陽性的情況，可見混合感染和家族聚集感染難以避免。
在這樣的背景下，我們看到的重症病例一定是棘手病例。接下來給大家彙報幾個今年具有代表性的病例。
Case1：糖尿病甲流+肺克混合感染患者
這位患者合并了我們在ICU最不願意看到的肺克感染，老年男性，69歲，急性起病。主因“咳嗽咳痰 2 天，呼吸困難 1 天”入院。既往有糖尿病，心房顫動病史 1 年餘，未口服藥物。主要表現為呼吸道症狀，急劇的脈氧下降，合并了嚴重的房顫和快速心室率，導緻氧合進一步難以糾正。
在病情演變過程中，11月29日，出現咳嗽，咳痰，白粘痰，未至醫院就診；12月1日發熱，熱峰38.4℃，伴有少許咯血，伴有呼吸急促，感胸悶，當地醫院胸部 CT顯示右肺感染，後患者呼吸急促，予氣管插管連接配接呼吸機輔助呼吸，脈氧持續維持在82%左右。同日至我院急診，氣管插管機械通氣，完善檢查：胸部CT+肺動脈CTA；心髒彩超；血正常+CRP；BNP；心肌酶；凝血動脈血氣分析。
體格檢查：體溫：36.9℃；脈搏：111次/分；血壓：112/73mmHg（去甲腎）呼吸 23次/分；SPO2 90%（氣管插管連接配接呼吸機，FiO2 100%）。
輔助檢查：胸部CT+肺動脈CTA：肺動脈主幹及其主要分支 CTA 未見明顯異常，遠端分支顯影欠佳；雙肺發炎（右肺為著），建議治療後複查；主動脈弓局部稍膨隆；冠脈及主動脈硬化。心肌酶：血清肌鈣蛋白 T:0.033ng/nL↑，血清肌紅蛋白:160ng/mL ↑，N 端-前腦鈉肽:2170ng/L↑；血正常：白細胞計數:1.38×109/L↓，中性粒細胞計數:0.86×109/L↓，淋巴細胞計數:0.47×109/L↓，CRP:35.30mg/L↑；床邊心超：左房稍增大；室間隔稍增厚；左室收縮功能正常低值，EF 52%；血氣分析: PaO2 88.7，PaCO2 42，Lac 4.7，K+ 3.1。
可見，影像學評估顯示确實存在以右側為主的雙肺發炎，血正常檢查淋巴細胞0.47×10^9/L，這符合病毒感染的表現，他的心髒和腎髒儲備功能也較差。
圖：胸部CT、心髒彩超 (2023/12/1)
針對這種情況，診斷為重症流感肺炎似乎合适，但是不确定是否僅存在這一個問題。
入院診斷
1.重症流感肺炎；2.呼吸衰竭；3.膿毒血症；4.糖尿病；5.心房顫動；6.凝血功能障礙；7.急性腎功能不全。
大家公認的器官支援技術如無創、有創、ECMO等，ICU已經得心應手了，使用它們的目的是穩定氧合，讓病原學能夠進一步明确。這位患者入院後治療：1.氣管插管呼吸機輔助通氣；2.去甲腎維持血壓；3.鎮靜鎮痛；4.美羅培南抗感染。
12月1日16:46，V-V ECMO上機，右側股靜脈，右頸内靜脈置入 ECMO 導管。ECMO參數：血流速4.11L/min，氣體 FiO2 100%,氣體流量 4L/min。呼吸機參數：氧濃度40%，PEEP：8cmH2O，潮氣量410ml。
入院第4天，12月4日進行了氣管鏡，纖維支氣管鏡檢查：隆突處見黏膜表面少許散在出血點，左右側管腔見較多膠凍樣分泌物堵塞管腔，右側為較多血性分泌物，予充分吸引并灌洗，送檢正常、培養等進一步篩查病原學，治療後管腔較前明顯通暢，但右側小支氣管仍存在大量痰栓。
回顧病原學檢查過程，首先，在發病當天咽拭子就發現甲流陽性，痰NGS結果是甲流合并疱疹病毒；經過短暫的神經氨酸酶抑制劑抗病毒治療後，甲流迅速轉陰，然而很快出現了肺炎克雷伯杆菌，好在是敏感性肺克，這個過程讓我們措手不及，正常給予敏感碳青黴烯類，同時繼續給予奧司他韋治療，在甲流核酸轉陰後停用。
圖：ECMO期間肺部X光變化，從左至右依次為12.1胸片：右肺發炎；12.3 胸片：右肺發炎，較12.1大緻相仿，右側胸腔少量積液；12.5 胸片：右肺發炎，較12.3稍吸收。
圖：ECMO期間WBC、BNP、PCT、CRP、動脈血乳酸、心髒超聲EF變化趨勢
進行了俯卧位通氣、保護性通氣、适當的心髒保護，我們在此期間仍然擔心出現膿毒性心肌病甚至爆發性心肌炎。我們注意到第三天患者的BNP出現急劇增高，是以在管理病毒性肺炎繼發的多器官衰竭時，需要考慮到心髒很可能迅速出現心衰表現，排除了心梗，一定是心肌細胞嚴重受損，發炎因子也基于氧合的改善和肺保護逐漸、快速好轉。心髒超聲EF一過性下降到30%，甚至合并了部分AKI表現，俯卧位和保護性通氣避免了自主呼吸相關性肺損傷和機械通氣相關性肺損傷的進一步發生。
圖：ECMO撤機後複查肺部X光，（左）12.7 胸片：右肺發炎，與12-5相仿，右側胸腔積液；（右）12.14 胸片：右肺發炎，較12.7進展
圖：12.28複查胸部CT，雙肺發炎較前（2023-12-1）範圍減小，密度增高，治療後複查。主動脈弓局部稍膨隆，縱膈多發稍大淋巴結，冠脈及主動脈硬化。
這位患者還進行了床邊康複鍛煉，情況已經完全穩定好轉。
這種情況下，患者看似是流感，其實流感可能隻是一個導火索，實際混雜很多其他情況，如糖尿病、如肺克感染等。有研究發現，30%流感住院患者有“糖尿病”，可能表現為肺炎、氣管炎、窦感染、耳感染，流感急性過程可能加劇血糖升高，疾病持續食欲下降可能導緻血糖急劇下降，是以血糖管理挑戰，國外CDC有個guideline，糖尿病患者如果預計即将患上流感，需要準備哪些物品？包括如運動飲料、果汁和調節血糖的小食品等。
流感和糖尿病可以“互為惡性循環”，這是我們不願意看到的，接種流感疫苗仍然是防控的最可靠手段。症狀出現的48h内給于抗病毒藥物對糖尿病患者（高危）有益，奧司他韋、巴洛沙韋等藥物都應該成為糖尿病患者的常備藥物。對于糖尿病患者流感使用抗病毒藥物是否獲益，一項研究評價健康資源消耗和花費，發現一旦給予了這些抗病毒藥物，全年花費/入急診/住院/住院時間都下降很多（下圖左），特别是第一季度、第四季度（下圖右），患者的花費和入急診的比例急劇下降、減少，是以再次強調及早使用抗病毒藥物的重要性。
一項基礎研究提示，肺炎克雷伯杆菌感染激活免疫反應減輕了流感引起的肺損傷，有人疑問，流感患者是否容易繼發肺克？
下圖為重症肺炎下呼吸道細菌分布和構成比較（流感+ VS 流感-)，最容易發生的感染的是鮑曼不動杆菌，在流感陰性人群中，肺炎克雷伯杆菌的比例反而高于流感陽性人群，這是北京地區的資料，其他地區也要結合當地流行病學資料。
Case2：慢阻肺RSV+甲流混合感染
這是老年男性，74歲，因“咳嗽氣喘 50 餘年，加重伴意識不清 1.5 小時”入院，既往“高血壓”病史，長期口服苯磺酸氨氯地平＋氯沙坦鉀氫氯噻嗪，既往肺功能檢查确診為COPD。近一周頻發室性期前收縮，倍他樂克緩釋片 47.5mg/日，“阿托伐他汀”20mg/晚治療。
病情演變：咳嗽、咳痰、氣喘50餘年，常在秋冬季及受涼後出現黃膿痰，氣喘加重，經抗感染治療後可有改善，既往肺功能檢查确診為COPD。平時接受長期家庭氧療（LTOT）治療。2023年11月27日咳嗽、咳痰、氣喘症狀加重，伴乏力，外院就診未予特殊治療。返家後自測SpO2 70-80%，自行吸氧症狀無法改善，逐漸出現呼之不應，1.5小時後送入我院急診搶救室，昏迷，SPO2 66%，呼吸困難，皮膚粘膜紫绀，立即有創機械通氣。急查血氣分析、頭胸部CT。
我院急診檢查：血氣分析（FiO2 61%）: PH 7.062 PaO2 57.4mmHg, PaCO2 測不出, Lac 3.8mmol/L, K+ 4.0mmol/L；血正常：白細胞計數:17.73×10^9/L↑，中性粒細胞計數:11.18×10^9/L↑ 超敏C反應蛋白:33.13mg/L↑；呼吸道合胞病毒RSV：IgM 抗體陽性；胸部CT (2023/11/27) ：兩肺慢性發炎，肺氣腫、肺大疱，兩肺多發支氣管擴張。
入院診斷
1.慢性阻塞性肺病伴有急性加重（AECOPD）；2.Ⅱ 型呼吸衰竭；3.肺性腦病；4.心律失常；5.頻發性室性期前收縮；6.頻發性房性期前收縮；7.高血壓病 3級（極高危）；8.重症流感。
我們在治療過程中檢測出了RSV陽性，緊接着又查出甲流陽性，在治療後的4、5天，即使使用了神經氨酸酶制劑，甲流病毒仍然呈陽性。治療方案中，進行了氣管插管有創機械通氣，容控模式，PEEP 5cmH2O，FiO2 60%，VTE 563ml；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+帕拉米韋抗感染；甲潑尼龍琥珀酸鈉 40mg Qd ,12月5日減量為20mg Qd（12-7日停用）；12月1日纖維支氣管鏡吸痰，肺泡灌洗。對于患者的支擴，使用1.異丙托溴铵+布丁奈德霧化吸入；2.多索茶堿。
即使患者的二氧化碳未達到正常水準，但考慮到患者的肺功能基礎差，合并感染機率大，12月5日拔除氣管插管，無傷口罩輔助通氣（P-SIMV模式，FiO2 40%, PEEP 5cm H2O），夜間複查血氣，PH 7.367，PaO2 168mmHg，PaCO2 61.6mmHg , Lac 1.6mmom/L 。12月6日-7日，無傷口罩與經鼻高流量濕化氧療（FiO2 40%，流速 60L/min）序貫應用。12月8日，完全改為經鼻高流量濕化氧療。
12月8日複查胸部CT，兩肺氣腫，肺大疱。兩肺慢性發炎，較11月27日稍增多。兩肺多發支氣管擴張，右下肺伴感染，較前進展，雙側胸腔積液。主動脈弓及部分冠狀動脈管壁鈣化。
繼續完善病原學檢查，經過10天左右的抗病毒治療，12月12日，病毒終于轉陰，似乎這類患者病毒轉陰時間更長。是以，如果RSV治療有了單抗可以選擇，我們可能會有更多的期待。
住院治療過程中患者症狀逐漸好轉，神志轉清。12月20日，高流量氧療改為鼻導管吸氧（3L/min），SpO2 維持95-96%；12月21日，靜息狀态下無明顯氣急，無發熱，呼吸道症狀改善明顯，複查血正常白細胞計數正常範圍，辦理出院。出院後，長期家庭氧療。
圖：住院期間白細胞總數、中性粒細胞百分比的變化趨勢、動脈血氣中PaO2（左）及PaCO2（右）變化趨勢、動脈血氣 PH 及Lac變化趨勢、發炎名額的變化趨勢
此例患者小結：
藥物治療上主要以改善氣道阻力、祛痰、抗感染、抗病毒、平喘等為主。
需要注意拔管時機的選擇：患者11.27氣管插管接呼吸機通氣，共8天，準确把握拔管時機，及時拔去氣管插管，後續（12.5）改為無創通氣和高流量氧療序貫應用，逐漸過渡到高流量氧療（12.8），最後改為鼻導管吸氧（12.20），患者呼吸功能逐漸恢複、好轉出院。
另外，患者症狀雖明顯改善，但一直有二氧化碳潴留，結合患者50年COPD病史，出院後仍需依賴長期家庭氧療改善預後。
流感是慢阻肺病急性加重的常見原因，季節性流感疫苗（年度）被國際公認可以預防COPD加重，然而，流感疫苗接種對COPD加重患者的病死率和合并症研究尚待大規模研究資料。
流感病毒感染COPD的臨床分類包括：1.無症狀感染；2.暴發性原發性病毒性肺炎；3.繼發性細菌性肺炎；流感病毒感染的嚴重程度取決于病毒種類、諸多宿主因素、年齡、心肺疾病等合并症，這些因素決定了慢阻肺病患者是否可能加重為重症或者需要在ICU機械通氣。疫苗、新型抗病毒藥物給我們帶來的機會，使COPD合并流感負擔減輕。然而一旦季節性流感的突變、人和人之間更容易傳播，尤其是禽流感，一旦從動物到人的傳播開始加強，可能會變成災難性的事件。
既往認為首要誘因是細菌的觀念已經在改變，現在文獻認為呼吸道病毒感染和40-60%的COPD加重有關，流感病毒感染在COPD中的發病和影響仍有待深入研究。
慢阻肺病往往會被納入慢性肺部疾病，這類人群流感感染有何年齡特征？研究顯示，23.8%65歲以上的慢性肺部疾病會死于流感；≧65歲的慢性肺部疾病中9%患者死于流感病毒合并RSV感染；慢性肺部疾病患者未接種流感疫苗的住院率是接種疫苗患者的2倍。
未完待續，在下期中，郭強教授将繼續分享3例“流感”病例——惡性良性腫瘤患者出現頑固低氧血症、年輕患者暴發心肌炎心跳驟停，診治驚險棘手，哪些診治經驗和臨床研究有所提示？面對迷霧重重、累及多系統的呼吸道感染，如果不是“流感”，還應考慮何種診斷？敬請關注！
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專家介紹
郭強
醫學博士 主任醫師 教授 學術型博導；蘇州大學重症醫學研究所所長；蘇州大學附屬第四醫院副院長；蘇州市醫學會細菌感染和耐藥防治分會主任委員；國家人才計劃 教育部“長江學者”特崗教授；江蘇省醫學重點人才；全國衛生健康系統新冠肺炎疫情防控工作先進個人；國家支援武漢蘇州二隊隊長；姑蘇衛生重點人才；中國醫師協會呼吸分會青委會副主任委員；中華醫學會呼吸康複學組副組長；中華預防醫學會呼吸病分會委員；中華預防醫學會流感防控分會委員。
* 本次系列直播由中日醫院呼吸與危重症醫學科主任助理王一民醫生主持。
本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理、排版
感謝羅氏制藥對本季直播的大力支援
本文完
責編：Jerry