李加冉，袁雙虎（山東第一醫科大學附屬惡性良性腫瘤醫院 放療科，山東 濟南 250117）
基金項目：國家自然科學基金項目（NSFC82073345）；山東省自然科學創新發展聯合基金項目（ZR202209010002）；濟南市科技創新計劃項目（202019060）
通信作者：袁雙虎
E-mail：[email protected]
袁雙虎 教授
山東省惡性良性腫瘤醫院放療二科主任、博士生導師
中華惡性良性腫瘤防治雜志社主任
國家“萬人計劃” 科技創新領軍人才
中國惡性良性腫瘤青年科學家
國務院特殊津貼專家
泰山學者特聘專家
中國惡性良性腫瘤放射治療聯盟（CRTOG)執行主委
中國醫師協會惡性良性腫瘤多學科診療專委會副主委
中國人口文化促進會惡性良性腫瘤患者工作委員會副主委
中國抗癌協會肺癌、放射防護等專委會常委
中國臨床惡性良性腫瘤學會非小細胞肺癌專委會常委
主要研究胸部惡性良性腫瘤精準放療，成果多次入選歐美臨床實踐指南和國際放射惡性良性腫瘤學教材，獲國家及省部科技進步獎十餘次。
【摘要】肺癌是大陸發病率和死亡率最高的惡性惡性良性腫瘤，根據病理及細胞學肺癌可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及小細胞肺癌，其中NSCLC約占85%。晚期NSCLC患者預後差，放射治療和化療是主要的治療手段，但随着放射治療技術的創新和免疫治療、靶向治療的發展，在不同時期NSCLC的放射治療模式逐漸呈現出新的格局。本文旨在介紹2023年度NSCLC放射治療領域的研究進展。
【關鍵詞】非小細胞肺癌；放射治療；免疫治療；靶向治療
最新的中國癌症資料顯示，肺癌是死亡率最高的癌症，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者在确診時多已是晚期，5年生存率較低[1]。放射治療（簡稱放療）在早期、局部晚期和晚期NSCLC均為主要治療手段之一。随着免疫治療研究的不斷深入，放療聯合免疫治療逐漸應用于各期NSCLC患者的治療中。臨床前及臨床研究已證明放免聯合是NSCLC一種有前景的治療方式。目前研究主要集中在不同時序與組合的探索，以及基于生物标志物的獲益人群的篩選方面[2]。2023年度，放免聯合在各期NSCLC中也取得了一定的進展。立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）對早期NSCLC獲益與手術相當，且免疫治療可增強SBRT療效。新輔助放療聯合化免在潛在可切除的III期NSCLC中安全耐受，但療效仍需進一步探究。同步放化療後鞏固性免疫治療仍是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）驅動基因陰性不可切除局部晚期NSCLC的标準治療模式，個體化“去化療”的放療＋免疫治療政策也在部分局部晚期NSCLC患者中取得了較為可觀的結果，但EGFR驅動基因陽性的局部晚期NSCLC的治療模式仍需要進一步探索。目前，放療已成為寡轉移患者多學科診療中的重要組成部分，低劑量放療＋大分割放療聯合免疫治療的三聯模式為晚期NSCLC患者的治療提供了新思路，但對于放療聯合免疫治療NSCLC的時序與組合方式仍是未來研究的熱點與重點。本文旨在總結2023年度NSCLC放療領域的研究進展，以期為臨床決策提供參考。
1、早期NSCLC
1.1 不可手術的早期NSCLC
SBRT或立體定向消融放療（stereotactic ablative radiation therapy，SABR）已成為不可手術或拒絕手術的早期NSCLC患者的首選治療手段。在當今免疫治療時代背景下，免疫治療聯合SABR（immunotherapy stereotactic ablative radiotherapy，iSABR）在早期NSCLC中初現成效。Wu等[3]報道的評估SABR聯合度伐利尤單抗治療不可手術的18例早期NSCLC患者安全性和有效性的前瞻性Ⅱ期臨床試驗結果顯示：1年和2年局部控制率分别為100%和93.8%，1年和2年無進展生存（progression-free survival，PFS）率分别為94.4%和83.3%，1年和2年總生存（overall survival，OS）率分别為94.4%和88.9%；2例患者出現＞3級急性肺部不良反應，5例患者出現>3級晚期不良反應，其中4例為肺髒，1例為心髒。目前有多項探讨iSABR在不可手術的早期NSCLC中療效與安全性的Ⅲ期研究（KEYNOTE-867、SWOG/NRG S1914、PACIFIC4）正在進行之中。
1.2 可手術的早期NSCLC
一直以來認為，SBRT對可手術的早期NSCLC治療效果與手術切除效果相當。首次對T1a～b期NSCLC的長期前瞻性随訪結果顯示兩種治療方法在肺癌特異性生存率方面相近（P=0.48）[4]。這一結果支援SBRT可作為低劑量螺旋CT所篩查出的早期小病竈NSCLC的替代治療手段。免疫治療為早期NSCLC的SBRT治療增添了新的力量。Chang等[5]評估的SABR聯合納武單抗治療66例早期NSCLC療效與安全性的前瞻性随機對照Ⅱ期臨床試驗結果顯示：經中位33個月的随訪，iSABR較SABR可顯著提高4年無事件生存率（77%∶53%，P=0.005 6）；iSABR組10例患者出現與納武單抗相關的3級免疫不良事件，無3級肺炎或更進階别不良事件發生。雖然iSABR的療效顯著，但與手術切除效果的評價尚需進一步探讨。此外，Kubo等[6]研究表明：新型放療方式（如碳離子放療）在可手術早期NSCLC患者中具有良好的療效且不良反應可耐受。
2、局部晚期NSCLC
2.1 完全切除ⅢA-N2期患者的術後放療
ⅢA-N2期NSCLC患者在完全切除之後是否需要接受術後輔助放療（postoperative radiotherapy，PORT）一直以來存在争議。Ⅲ期臨床試驗的PORT-C與Lung ART先後報道了各自的研究結果，兩項研究均不支援ⅢA-N2期NSCLC患者術後行PORT，PORT雖顯著降低了局部區域複發的發生率，但最終無病生存（disease-free survival，DFS）時間并未改善[7-8]。大隊列回顧性研究表明，調強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）不能改善完全切除後IIIA-N2期NSCLC患者的生存率[9]。這使得PORT在pN2期患者輔助治療中的地位受到挑戰，篩選PORT獲益人群目前已成為人們關注的重點。手術清掃的最後一站淋巴結發生轉移的pN2患者無複發生存期與OS較未發生轉移患者更短，并且PORT可顯著改善該部分人群的預後[10]。PORT-C與Lung ART研究未能闡明敏感基因突變是否能夠影響pN2期患者從PORT中獲益，需要進一步的分層分析來探索PORT在有無敏感基因突變NSCLC患者中的作用，以确定基因突變是否影響PORT的療效，進而更好地确定PORT的受益人群[11]。研究表明：二代測序技術檢測的支氣管切除切緣（bronchial resection margin，BRM）狀态可以作為pN2期患者的預後标志物，BRM陽性患者的DFS明顯短于陰性患者[12]。分子殘留病竈能否作為新的檢測技術篩選PORT的受益人群需要進一步的探索。
2.2 可切除與潛在可切除患者的新輔助放療
以CheckMate-816研究為代表的Ⅲ期随機對照臨床試驗開啟了NSCLC新輔助免疫治療的新模式。既往Ⅱ期研究提示放療與免疫治療具有協同效應，可以潛在增強術前免疫單藥的療效[13]。2023年美國臨床惡性良性腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO）年度會議上報道了多項有關新輔助放療＋化療＋免疫治療在可切除或潛在可切除N2-NSCLC患者中應用的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究[14-16]。Lee等[14]報道的新輔助同步放化療聯合度伐利尤單抗在可切除N2-NSCLC患者可行性及安全性的Ⅰb期研究結果表明：在入組的30例患者中，≥3級不良反應發生率為10%；在接受手術切除的27例患者中，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率和主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率分别為40.7%和74.1%。另外兩項Ⅱ期臨床研究的SACTION-01與SAKK 16/18研究也證明了在可切除的III期NSCLC患者新輔助放化療加用免疫治療的安全性[15-16]。四川省惡性良性腫瘤醫院研究團隊在2023年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cance，WCLC）上也報道了類似結果，新輔助低劑量放療（low-dose radiotherapy，LDRT）聯合免疫治療、化療在潛在可切除的III期NSCLC中安全耐受，無≥3級放射性肺炎或免疫相關性肺炎發生，且最佳放療劑量為30 Gy分15次[17]。
2.3 不可切除的局部晚期NSCLC的放療
2.3.1 PACIFIC研究在EGFR突變型NSCLC患者中的療效 基于PACIFIC研究，同步化放療（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）後度伐利尤單抗鞏固性免疫治療模式已成為不可手術的局部晚期NSCLC患者的标準治療方案。然而，EGFR突變型NSCLC患者免疫治療獲益尚不明确。Naidoo等[18]報道了PACIFIC研究中EGFR突變患者亞組的事後探索性療效和安全性分析，在入組的713例患者中35例為EGFR突變患者，24例接受了度伐利尤單抗治療，11例接受了安慰劑治療。該結果顯示EGFR突變患者度伐利尤單抗治療的PFS、OS時間與安慰劑組相似。由于該研究患者人數較少，且缺乏通過惡性良性腫瘤生物标志物狀态評估臨床結果的前瞻性研究，是以應謹慎解讀這一結果。2023年WCLC年度會議上公布了PACIFIC-R研究中不同EGFR突變狀态對PACIFIC模式獲益的資料：與EGFR野生型NSCLC患者相比，度伐利尤單抗治療不可切除的III期EGFR突變患者的中位PFS時間更短（10.6個月∶26.4個月），但兩者中位OS時間相似。PACIFIC-R中EGFR突變患者的結果與PACIFIC研究中相應亞組的結果大緻相當[19]。
2.3.2 放化療聯合免疫治療不同組合時序的探索 盡管PACIFIC模式已成為不可手術的局部晚期NSCLC的标準治療方案，但III期NSCLC具有高度的異質性，并非所有患者都适合cCRT，尤其是年齡較大或體弱多病的患者可能無法耐受同步放化療。PACIFIC-6是一項評估序貫放化療（sequential chemoradiation，sCRT）後度伐利尤單抗治療的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究。2023年歐洲醫學惡性良性腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年度會議上對PACIFIC-6研究的最終分析結果進行了展示：在sCRT後未進展的患者中，接受度伐利尤單抗維持治療的安全性與PACIFIC研究相似，中位OS時間為39.0個月，3年OS率為56.5%[20]。PACIFIC-2研究是在PACIFIC模式基礎上将免疫治療前移的一種模式，即CRT+同步免疫治療→維持性免疫治療模式，目的是解決在行CRT治療期間患者疾病進展或停止治療而導緻PACIFIC方案無法進行的情況。近日，阿斯利康官網宣布：PACIFIC-2因未能達到主要研究終點PFS而失敗，與單獨使用鉑類CRT相比，度伐利尤單抗＋CRT治療不可切除NSCLC未顯著改善PFS時間[21]。山東省惡性良性腫瘤醫院研究團隊在2023年ASCO年度會議上報道了CRT+同步免疫治療→維持性免疫治療模式下的CRUISER研究中期分析結果：在不可切除III期NSCLC中國患者中，度伐利尤單抗＋CRT同步治療後度伐利尤單抗鞏固治療顯示出有前景的臨床活性，且不良反應可控[22]。免疫治療前移的治療模式能否對不可切除局部晚期NSCLC患者獲益，還待正在進行的相同模式下的其他研究（如KEYLYNK-012、Checkmate 73L）結果。
此外，2023年WCLC年度會議上公布了不可切除的局部晚期NSCLC患者度伐利尤單抗聯合替西木單抗誘導治療後cCRT，然後度伐利尤單抗鞏固治療的Ⅰ期研究結果[23]。該研究分為3個隊列（每個隊列6例患者）：隊列1使用1個周期的替西木單抗（75 mg）和2個周期的度伐利尤單抗（1 500 mg），隊列2使用1個周期的替西木單抗（300 mg）和2個周期的度伐利尤單抗（1 500 mg），隊列3使用1個周期的替西木單抗（300 mg）和1個周期的度伐利尤單抗（1 500 mg）。該研究結果顯示：大多數患者（13/15）都完成了“雙免”治療，且未發生與免疫治療相關的死亡；9例患者共發生了17起3～4級不良事件，其中6起為免疫治療相關不良事件（immune-related adverse event，irAE），包括肝炎和結腸炎等（irAE主要發生在第2周期治療後，研究中途新增了隊列3，但仍在1個周期治療的隊列中出現了結腸炎和肺膿腫），這些irAE通常需要使用英夫利昔單抗和皮質類固醇等藥物幹預，但并未導緻cCRT延遲完成；12例患者在基線狀态時均為N2或N3期，其中9例患者“雙免”治療後降至N0、N1或N2期；cCRT後2例患者接受了手術，其中1例達pCR。該研究表明“雙免”誘導方案在不可切除的局部晚期NSCLC患者中有助于降期，但存在較大的不良反應，需更進一步評估其安全性。
2.3.3 個體化“去化療”放療＋免疫治療政策 SPRINT研究是一項局部晚期NSCLC的選擇性個性化放療+免疫治療臨床試驗，探索了程式性細胞死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）陽性的惡性良性腫瘤細胞比例分數（tumor proportion score，TPS）≥50%的局部晚期肺癌患者去化療的放療＋免疫治療政策。研究設計如下：25例PD-L1 TPS≥50%的患者接受3個周期的帕博利珠單抗治療後行全身正電子發射斷層顯像/計算機斷層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）檢查，評估療效并協助确定放療計劃；若高代謝的肺部惡性良性腫瘤和淋巴結病竈＜20 cm3則給予48 Gy分20次的放療，否則給予55 Gy分20次的放療，放療完成後予以帕博利珠單抗序貫治療1年。該研究表明免疫治療和放療的去化療方案對PD-L1 TPS≥50%的局部晚期NSCLC患者可能是安全有效的治療選擇[24]。最近在JAMA Oncology上發表的DOLPHIN臨床研究結果同樣展示了度伐利尤單抗＋放療的去化療方案的出色療效。該研究納入了35例PD-L1陽性（PD-L1 TPS≥1%）且不可手術切除的局部晚期NSCLC患者，放療按正常的60 Gy分30次進行，并同步予患者度伐利尤單抗治療（10 mg/kg，1次/2周），然後再度伐利尤單抗鞏固治療，57.6%的患者完成了12個月的鞏固治療；主要研究終點的12個月PFS率高達75.1%，遠超出PACIFIC研究中度伐利尤單抗鞏固治療組的55.9%；中位PFS時間也已超越PACIFIC研究的水準（25.6個月∶16.9個月），且仍有17例患者未出現複發。DOLPHIN模式能否取代PACIFIC模式成為PD-L1陽性的局部晚期NSCLC患者的标準治療模式，仍需要III期臨床研究的進一步驗證[25]。DUART研究是針對不适合化療的局部晚期NSCLC患者而設計的一項Ⅱ期國際研究，患者接受标準放療［A組：（60±6 ）Gy或生物等效劑量（biological effective dose，BED）］或者姑息放療（B組：40 Gy～＜54 Gy或BED），然後進行度伐利尤單抗鞏固性免疫治療，持續1年或直至出現病情進展、不可接受的irAE或同意退出；主要研究終點是首次給藥後6個月内發生的與治療可能相關的不良事件（possibly-related adverse events，PRAE）3、4級發生率。2023年ESMO年度會議上公布了該研究的初步結果：共102例患者接受了度伐利尤單抗治療，21例患者仍在治療中；A組和B組分别有11.9%和7.0%的患者在首次接受度伐利尤單抗治療後6個月内出現3、4級PRAE；A組和B組中位PFS時間分别9.0個月和7.6個月，中位PFS時間為8.0個月，确認客觀緩解率為26.5%；導緻治療中斷的最常見PRAE為肺炎（3.9%），7例患者（A組5例，B組2例）出現緻命性不良反應，包括1例PRAE（A組：肺炎）[26]。
2.3.4 EGFR突變的局部晚期NSCLC的放療聯合靶向治療 多達1/3的不可切除的III期NSCLC患者患有EGFR驅動基因突變，且該部分人群cCRT後鞏固性免疫治療療效欠佳。REFRACT研究是一項中國的回顧性研究，探索中國III期伴EGFR突變NSCLC治療模式，共納入源自中國12家中心440例受試者；根據治療方式分為3個組進行分析：第1組為同步或序貫放化療，第2組為放療聯合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）±化療，第3組為單純TKI。該研究結果顯示：第1、第2、第3組中位OS時間分别為51.0、67.4、49.3個月；中位PFS時間分别為12.4、26.2、16.2個月；相比放化療或放療＋靶向治療，單純靶向治療的局部複發率高，相比放療+靶向治療或單純靶向治療，同步放化療的遠處轉移風險更低[27]。正在開展中的Ⅲ期LAURA研究以及在大陸開展的多中心臨床Ⅲ期研究（ChiCTR2000040590研究）将進一步闡明EGFR突變不可切除Ⅲ期局部晚期NSCLC患者的标準治療方案。
3、晚期NSCLC
3.1 晚期寡轉移NSCLC的放療
美國放射惡性良性腫瘤學會（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）和歐洲放射惡性良性腫瘤學會（European Society of Radiotherapy and Oncology，ESTRO）在Practical Radiation Oncology上釋出了第1個關于使用包括放療在内的局部治療手段治療寡轉移NSCLC患者的臨床實踐指南。該指南以5個關鍵問題為指引，對寡轉移NSCLC根治性局部治療的患者選擇、治療方案和實施技術等提出了指導建議，并且強烈推薦以患者為中心的多學科決策[28]。對于EGFR突變陽性寡轉移NSCLC患者，SINDAS研究證明了放療在該部分人群中的應用價值。SINDAS研究中期分析結果顯示：經中位23.6個月的随訪，單純TKI組（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）的中位PFS時間為12.5個月，TKI聯合放療組的中位PFS時間達到20.2個月；單純TKI組的中位OS時間為17.4個月，聯合治療的中位OS時間為25.5個月。該研究表明局部放療的加入顯著改善了EGFR突變陽性寡轉移患者的PFS和OS時間（均P＜0.001）[29]。
3.2 LDRT＋SBRT聯合免疫治療在晚期NSCLC中的臨床初步研究
目前臨床前研究已證明了原位惡性良性腫瘤SBRT、遠位惡性良性腫瘤LDRT聯合免疫檢查點抑制劑的三聯治療模式的抗惡性良性腫瘤效果。四川大學華西醫院盧鈾教授團隊和薛建新教授團隊在Clinical Cancer Research上發表了這種三聯治療模式在驅動基因陰性且PD-L1陽性的晚期NSCLC人群中的轉化性研究成果。該研究分為劑量爬坡和劑量擴充兩個階段，共納入29例符合條件的受試者（劑量爬坡階段18例，劑量擴充階段11例）；劑量爬坡階段入組的受試者對小病竈進行30 Gy分3次的SBRT，對大病竈進行LDRT（2 Gy1次，4 Gy分2次和10 Gy分5次爬坡），放療後7 d内接受信迪利單抗治療（200 mg，1次/3周）；劑量拓展階段接受4 Gy分2次的LDRT，其餘治療不變。該研究經中位15.6個月的随訪，28例可評估受試者客觀緩解率為60.7%，中位PFS時間為8.6個月，12個月PFS率為39.8%，12個月OS率為82%，中位OS時間未達到；20.7%（6/29）患者出現≥3級的治療相關不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs），且僅有2例患者因TRAEs永久停止治療[30]。
4、總結與展望
基于目前大量基礎研究和臨床試驗的結果，放療新技術及放療聯合化療、靶向治療及免疫治療的新模式在不同時期NSCLC患者中均顯示出較好的生存獲益，可廣泛用于惡性良性腫瘤個體化臨床決策和治療。但未來仍需要充分利用現有的檢查手段，綜合考慮患者的自身情況，進一步探究放療聯合免疫治療的時序、放療的技術、放療的部位及放療的分割方案等，制定出個體化的精準聯合治療方案，才能真正使各期NSCLC患者獲益。
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