營養對于身體健康和疾病預防的重要性已得到充分證明，全球膳食指南建議也得到了明确定義，以指導有效的政策。然而，吃什麼、何時吃以及如何保持健康地優化飲食模式實際上非常複雜。
許多因素會影響飲食模式，包括個人的生理需求、疾病或健康狀況、社會環境和文化因素，以及對飲食幹預的生物、生理和社會心理反應，都需要考慮。
各種飲食可以帶來積極的健康結果，但到底哪種飲食最适合個人以及這種飲食在整個生命周期中如何變化，是目前許多研究人員及臨床醫生迫切想要了解的。
如今“精準營養”快速發展，它強調使用個人化資訊來制定針對某一特定群體的營養建議和飲食計劃。其主要目标之一是提供量身定制的飲食建議以及預期的個性化反應。雖然越來越多的證據支援精準醫學對于最佳個人健康和慢性病管理的需求，但“個性化”或“精準”營養幹預要進行推廣還需要一些路要走。
美國國立衛生研究院 (NIH) 國家心肺血液研究所(NHLBI)于2021年1月11日至12日召開了為期兩天與會者讨論了四大慢性疾病領域的精準營養：1）心血管疾病，2）認知能力下降和阿爾茨海默氏病，3）2型糖尿病和血糖調節受損，以及4）與飲食相關的癌症。會議也着重闡述了對旨在影響健康和疾病的飲食調節的顯著的個體差異。這突顯了國際研究對于個性化營養在慢性疾病中的作用的重視。
飲食是慢性病風險的主要驅動因素，基于人群的指導應考慮個人反應。通過飲食減少慢性病需要更精确地：
(a)确定整個生命周期中健康和疾病的基本營養需求；
(b) 考慮營養素和其他食品物質對支援健康衰老的代謝、免疫、發炎和其他生理反應的影響；
(c) 考慮健康的飲食行為。
既然是精準營養，那麼應該是人口亞群，而不是整個人口，可能以相似的方式對某種飲食或食物成分攝入或接觸做出相似的反應，通過這種反應規律我們能給出比大人群層面更具體，更有針對性或有效解決某個反應名額的建議，這種建議是基于小且特定慢病人口亞群的遺傳特征、代謝狀态、生活方式、疾病狀态或名額、括腸道微生态等。
本文主要讨論和闡述通過精準營養降低慢性病風險的可能性和挑戰，一些可以作為慢性病精準營養的生物标志物以及減少慢性病的營養考慮因素。希望有助于精準營養這一領域更好地發展。
什麼是精準營養？
精準營養(個性化營養)是根據遺傳特征、生活方式、健康狀況、代謝特點、微生物組成等因素來定制針對特定群體的飲食建議和營養計劃的一種方法。
★ 每個人的營養需求是獨特的
研究認為，由于每個人的生物學特性和環境暴露都是獨一無二的，是以營養需求也是個性化的。
個性化營養的目标是為每個人提供最适合其個體化需求的營養建議，進而促進健康、預防疾病、改善生活品質。
在實作長期生活方式改變方面，個性化營養建議比傳統的方法更有效。這可能是由于精準營養更進一步，它假設我們可以提供已知對個人有益的個人飲食建議，基于對個體、表型和食物消費之間關系的定量了解。
★ 個性化營養需要考慮的點
個性化飲食方案或個性化營養需要考慮三個方面：1）個性化的水準；2）個性化的重點；3）個性化的範圍。
個性化營養的水準
個性化的水準有三層。在第一層或底層，我們找到了基于按年齡和性别劃分的人群的一般準則的傳統營養建議。這與營養科學傳統上關注人群對某種飲食或營養素的平均反應相一緻，可以被視為一級預防幹預措施。
在第二個層面上，我們通過添加有關個人營養狀況的表型資訊(例如生化和人體測量資料)來添加個性化層。
在第三個層面，我們的目标是達到個性化(或精準)營養的水準，該水準考慮了多個方面，例如基因型、腸道微生物群或代謝組。與藥物類似，營養素能夠與生物體生理功能互相作用并調節分子機制，是以有可能幫助制定個性化的飲食建議。
個性化營養的重點
個性化營養的重點：生物學或行為。在精準醫學中，我們的目标是根據遺傳、表觀遺傳和腸道微生物等特征等了解對飲食和營養素的差異反應。這種程度的生物學了解也可以指導營養建議。
例如，更好地了解特定營養素和非營養成分在遇到特定腸道細菌菌株時如何以及哪些特定營養素和非營養成分可能誘發腸道發炎反應，可能是發炎性腸病個人建議的關鍵。然而，改變飲食模式應包括對目前行為、偏好、障礙和目标進行徹底評估。
個性化營養的範圍
個性化營養的最後一個方面是它的範圍。除了不同程度的個性化之外，其範圍可以是解決公共衛生保健和疾病預防方面的新問題，也可以旨在支援患者的治療。
Wellens J,et al.Pharmgenomics Pers Med.2023
食物和營養需求的生物學基礎
縱觀人類曆史，食物塑造了人體基因組，以便在多種環境背景下生存和人口擴張。在許多人的食物生态系統不斷變化且越來越不适應的背景下，導緻了現代慢性病發病風險的變化。
✦ 食物供應和成分會影響人類遺傳和表型
食物供應和食物成分是導緻現代人類遺傳和表型變異的主要環境選擇壓力之一。基因組通過遺傳選擇和随機漂移等過程進化，這些過程可以改變飲食與疾病的關系。
并非基因組中的所有基因都以相同的速度進化。在人類和其他物種中高度保守的基因通常編碼具有維持生命的基本功能且基本上不受外部環境影響的蛋白質。
相比之下，快速進化的基因在不同人群中表現出DNA一級序列的變異，進而改變生理功能并導緻人類遺傳和表型變異。這種适應性基因曆來允許在特定的環境中生存。
✦ 對食物環境變化的适應不良産生疾病基因
是以，涉及食物、營養、新陳代謝以及免疫功能的基因表現出一些最高的基因進化率并是以出現遺傳和表型變異也就不足為奇了，因為随着時間的推移生存和擴張的人類群體必須适應當地獨特的食物和緻病環境。這些适應使人們能夠在所處區域環境下生存，但當環境發生變化時，包括從狩獵采集社會向農業社會轉變導緻的食物環境變化，可能會出現适應不良，進而産生疾病等位基因。
饑荒是人類曆史上的常見現象和選擇壓力，它以維持物種所需最低劑量的必需營養素優化了生物功能。通過細胞與營養環境的互相作用，在人類和其他哺乳動物中觀察到這種選擇壓力的影響，其中必需營養素與酶和轉運蛋白(Km、Kt)的結合親和力在人類中(通常在哺乳動物中)高度相似并以維持生理功能的要求變化最小的方式儲存下來。
✦ 食物過剩導緻了慢性病發病率上升
是以，在維持基本營養充足性的基礎上推導膳食參考攝入量(DRI)時，對準确性的需求更為迫切，因為建立群體亞群的需求僅限于整個生命周期生理需求的差異，而不是健康人群中獨立于生命周期影響(如遺傳學)的生理變化。
也有一些例外，例如常見的亞甲基四氫葉酸還原酶突變體(MTHFR C677T)對輔因子結合的影響，導緻維持充足性所需的葉酸更高。
然而，我們生活的環境已經從饑荒轉變為食物過剩，從解決營養缺乏症轉變為解決與飲食相關的慢性病發病率上升的問題，所有這些都是在食品供應全球化的背景下進行的。
我們越來越認識到飲食與疾病關系中存在有意義的異質性，是以有必要建立飲食建議的新方法，包括識别和分類亞組的新方法（即提高精度）。
營養和食物指導的曆史
預防營養缺乏和随後的營養缺乏相關疾病以及維持生理功能是營養素和其他食物物質(即能量、纖維、宏量和微量營養素)攝入量建議的目标。
✦ 膳食參考攝入量架構的提出
20世紀90年代末，制定了一套涵蓋營養不足和營養過剩風險的建議，廣泛稱為膳食參考攝入量(DRI)表，如下所示:
Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023
✦ 人群中必需營養素的需求存在差異
DRI架構首先引入了精确指導的概念，承認有限數量的人群亞組中必需營養素的劑量反應關系存在差異。
鑒于與減少慢性疾病相比，預防營養缺乏和毒性狀态所需的精确度較低，是以在建立基于保持特定亞組充足性的DRI時，隻需要考慮有限數量的人口亞組，這符合人類自然曆史。這是因為健康人群中的大多數個體往往對必需營養素暴露有類似的反應，并且因為營養素暴露是缺乏性疾病的單一根本原因，并且在健康人群中的相似時間過程中在整個人群中表現出特定症狀。
例如，僅缺乏維生素C的飲食會導緻壞血病的早期非特異性症狀，例如大約4周内的疲勞，并在8至12周之間開始出現更具體的嚴重症狀，包括包括瘀點和螺旋狀毛發。
過高劑量可能導緻毒性反應
同樣，高劑量的毒性反應通常會導緻人群出現相似的特征；例如超生理性攝入鋅會導緻胃腸道症狀和疲勞，進而可能引發銅缺乏症。
采用總體、精确和個性化方法的膳食參考攝入量
Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023
✦ 整體飲食模式的分析
雖然DRI架構特别關注飲食中的其他食品物質，但美國人飲食指南(DGA)自1980年以來就提供了基于食品和飲料的建議，早期強調特定食物組，最近已轉向整體飲食模式。
DGA旨在提供一套基于證據的飲食建議，以“幫助促進健康和預防慢性病”。基于食物的方法，特别是飲食模式研究，擴大了DGA的範圍，并在此過程中代表了“飲食中不同食物、飲料和營養素的數量、比例、種類或組合，以及其頻率”。它們被習慣性地消費”。
飲食模式可以通過多種方式得出；所有方法都可以分為獨立的或依賴于特定健康結果的方法。結果依賴方法将感興趣的結果或中間生物标志物納入用于推導模式的模型中；示例包括降序回歸和分類以及回歸樹分析。
盡管這些方法可用于檢查飲食與特定結果之間的關系，但大多數營養研究人員使用與感興趣的結果無關的方法來描述一般飲食品質。
開發與結果無關的飲食模式的方法有兩大類：資料驅動的技術，例如因子分析或聚類分析，強調資料縮減技術或根據報告的飲食攝入量對個體進行聚類；以及基于索引的方法，它們是基于飲食指南或建議的先驗模式。通過資料驅動的方法對飲食模式進行分類可能會導緻研究人員在推導飲食模式時做出多種主觀決定，進而使不同群體或人群中模式的比較複雜化，并降低其在定義基于食物的模式的研究中的效用。
然而，因子分析和聚類分析都是有用的資料縮減技術，可以确定複雜資料集中的基礎結構，就像飲食暴露的情況一樣。指數和分數的使用本質上建立了一張報告卡，說明飲食在多大程度上符合預定義的準則。雖然評分标準的制定方式存在主觀性，但該方法提供了一個标準化架構來比較不同研究。
整體飲食模式和疾病風險之間存在關聯
為此，2015年美國人膳食指南咨詢委員會在系統審查的基礎上，得出的結論是，指數和分數是捕捉飲食模式和整個飲食複雜性的首選方法。
存在各種名額和分數例如健康飲食指數、地中海飲食評分，以及控制高血壓的飲食方法(DASH)得分。
使用該架構，2020年得出結論，存在強有力的證據表明較高品質的飲食模式與較低的全因死亡率風險相關和心血管疾病并且存在與2型糖尿病相關的飲食模式的适度證據、骨骼健康、超重和肥胖，以及成人結直腸癌和乳腺癌。
✦ 特殊的生命階段具有獨特的營養需求
最近采用生命階段方法來評估現有的科學證據，包括所有生命階段，并特别強調懷孕和哺乳期間以及嬰兒和幼兒(出生至24個月)期間的獨特營養需求。
除了建議遵循的食物模式外，還首次确定了與公共健康相關的特定生命階段的其他食品物質以及所有生命階段的公共健康問題，包括飲食暴露、生物終點或疾病患病率或經過驗證的疾病替代标志物。
是以，雖然一些膳食指南是通用的，但人們認識到需要根據生命階段向人群擴大具體建議——這代表了第一個超越DRI的、基于生命階段針對特定群體的公共衛生營養方法。
DGA還認識到，存在多種潛在的飲食模式可實作類似的健康結果，例如地中海飲食或素食模式可預防心血管疾病。DGA審查并納入的飲食模式并不代表膳食補充劑的使用，大大低估了使用膳食補充劑的一半成人和三分之一兒童的營養暴露量。
是以，開發了總營養指數，除了食品和飲料中的營養暴露之外，還包括補充劑中的營養暴露，與基于食品和飲料的指數結合使用，以提高暴露分類的全面性。
生物标志物：慢性病的精準營養
心血管疾病、糖尿病、癌症和關節炎等慢性疾病是全球範圍内發病和死亡的重要原因，其患病率在所有年齡組、性别和種族中都在穩步上升。
★ 精準營養在預防和管理慢性病中起重要作用
越來越多的證據表明，精準營養在慢性病的預防和管理中發揮着至關重要的作用，被認為是未來十年健康研究的重點領域。
盡管如此，精準營養的主要挑戰之一在于準确可靠地評估食物和營養素，特别是複雜食物和大分子。此外，需要确定這些食物和營養素如何影響個人的健康和疾病狀況。
令人鼓舞的是，強有力的證據支援使用生物标志物作為中介工具，有效地建立精準營養和慢性疾病之間的聯系。這種聯系有助于客觀評估食物消耗，并精确确定複雜食物和成分的生物效應。
盡管取得了這些進步，但我們目前對精準營養如何調節生物标志物以預防具有個體差異的慢性疾病的了解仍處于起步階段。關鍵生物标志物參與慢性疾病的分子機制仍未得到充分闡明，需要進行全面和廣泛的研究工作來彌補這一知識差距。
✦ 多種慢性疾病具有潛在的生物标志物
研究已确定了多種慢性疾病的新型潛在生物标志物。其中，單一物質作為生物标志物，如用于冠心病的25-羟基維生素D、用于非酒精性脂肪肝的視黃醇、2型糖尿病的熒光晚期糖基化終産物和用于煙霧病的支鍊氨基酸。
不同物質的比例也可作為生物标志物
此外，不同物質的比例已被提議作為生物标志物。發現肌酸與半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cr/CysC)比值和白蛋白與球蛋白比值可以分别作為慢性腎病和泌尿系癌症預後的非侵入性生物标志物。
值得注意的是，研究發現Cr/CysC比率也可能是骨質疏松症的潛在生物标志物。此外，确定老年營養風險指數是老年高血壓患者中風的潛在标志物。
研究還發現磷與白蛋白結合的水準可以作為全因死亡率和心血管死亡率的潛在标志。而與脫鐵性貧血相關的差異表達基因可以作為新的生物标志物用于識别缺血性中風和指導治療幹預。
這些發現的生物标志物為相關慢性病的預防和管理提供了重要的理論基礎，也有助于了解各種慢性病的發病機制。
✦ 一些膳食因子可以改善慢性疾病
研究表明，膳食中補充花青素、谷氨酰胺、維生素K和脂肪酸等功能因子，可以分别緩解心力衰竭、高鹽高血壓、血管鈣化和骨礦物質損失。
控制功能性膳食因子的攝入量非常重要
然而，重要的是要謹慎控制飲食功能因子的劑量，例如過量攝入脂肪酸會導緻代謝性疾病。
一些食物對各種慢性疾病存在積極影響。例如，膳食水果攝入可改善功能性便秘；以植物為基礎的飲食可以用來控制代謝綜合征；特定的口服營養補充劑(ONS)來解決發炎/氧化問題；藏紅花緩解心血管疾病。
值得注意的是，還觀察到益生菌補充劑與特定口服營養補充劑(ONS)對發炎/氧化的協同抵抗作用。
此外，聯合訓練，包括阻力訓練和高強度間歇訓練或中等強度連續訓練，對非酒精性脂肪肝的治療是有益的。除了這些預防或治療慢性病的飲食政策外，飲食模式也會導緻一些慢性疾病的發生，例如高鹽飲食會加劇腸道衰老過程。
這些膳食功能因素和複合食品為慢性病的治療提供了有效的預防措施。然而，負責調節這些生物标志物的具體機制尚未得到徹底探索，突顯了該領域進一步研究的必要性。
腸道微生物群：一種生物标志物
微生物群多樣性與改善脂質譜、抗炎細胞因子、肝酶以及最終的遺傳途徑有關，所有這些都是改善健康的代謝名額。
✦ 腸道微生物群影響宿主的新陳代謝
異常的腸道菌群和每日進食/禁食周期都會影響宿主的新陳代謝，并可能導緻肥胖等代謝疾病的出現。研究發現，飲食和禁食周期會導緻腸道微生物組發生周期性變化，進而充當控制宿主代謝的機制。
這些差異增加了腸道微生物群的多樣性。是以，在确定微生物組對宿主生理和代謝的貢獻時，進食模式、時間以及膳食的成分是需要考慮的重要特征。
腸腦之間的聯系對于确定膳食量非常重要
腸道和大腦之間的溝通對于确定膳食的适當份量并向大腦發送信号以控制饑餓感和飽腹感至關重要。機械敏感性胃迷走神經傳入(GVAs)在營養成分和化學途徑方面表現出對食物相關刺激的晝夜節律性。這使得飽腹感信号可以通過腸腦交流在一天中的特定時間發生。
是以，GVA軸缺乏晝夜節律可能會導緻食欲亢進和肥胖的增加。最近對動物和人類的研究表明，肥胖的出現與微生物群多樣性降低、腸道微生物群活性改變和微生物群豐度分散相關，特别是拟杆菌門和厚壁菌門這兩個門。當拟杆菌被允許留在腸道中時，它們會繼續與宿主保持動态且在很大程度上是有益的關系。
✦ 腸道微生物群失調與慢性疾病相關
腸道微生物群失調是多種人類疾病出現的媒體。研究表明，肥胖、動脈粥樣硬化、神經系統疾病和糖尿病等代謝性疾病和發炎性疾病的患病率與拟杆菌的數量呈反比關系。
同樣，拟杆菌被發現與低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水準呈負相關，并且這兩種細菌都表現出抗肥胖反應。在類似的模式中，小鼠體重的下降與細菌屬成員的增加密切相關。
✦ 腸道微生物對人體産生的有益影響
腸道微生物群是影響時間生物學、代謝傳感器、發炎細胞因子、神經功能和免疫系統的"物質工廠"。
腸道微生物消耗膳食中的營養物質來産生能量和代謝物。許多這些代謝物随後進入循環，在那裡它們可能會經曆額外的代謝并改變宿主的代謝和營養狀況。
腸道微生物群對人體具有有益的作用。主要好處是它在維持粘膜屏障完整性方面的作用；由難以消化的纖維産生的短鍊脂肪酸對宿主有利的作用，包括對抗肥胖和糖尿病的活動；此外腸道微生物可以合成必需維生素，包括維生素K、煙酸、核黃素、吡哆醇、泛酸和硫胺素，以防止感染病原體；增強免疫系統；調節晝夜節律；以及身體的神經功能。
✦ 腸道菌群産生的代謝物影響宿主免疫、代謝
腸道微生物産生的許多代謝物進入血液，可以立即發揮作用，也可以通過宿主進行額外的代謝，産生可能影響宿主代謝群組織功能的生物活性化學物質。
除了促進脂肪吸收外，次級膽汁酸還會被重新吸收到血液中，作為宿主細胞法尼醇X受體(FXR)和TGR5膽汁酸受體的配體，對免疫功能和能量代謝等産生影響。
同樣，由細菌産生的短鍊脂肪酸，如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，不僅是肝髒和腸上皮的重要能量來源，而且還能夠改變胰島素分泌、免疫系統活動、食欲、大腦功能和脂肪脂肪。
這些短鍊脂肪酸影響身體的免疫、激素和神經系統，因為它們參與細胞因子、神經遞質、内分泌信号和細胞凋亡過程的産生。
✦ 一些細菌代謝物對宿主是有害的
同時需要注意的是，一些細菌代謝物對宿主代謝的影響有時可能是有害的。
細菌從膳食蛋白質中産生的N-亞硝基化合物、氨和硫化氫會産生活性氧(ROS)并在DNA損傷中沉澱。
這些化合物還可以激活促炎途徑。膳食膽堿的最終産物三甲胺-N-氧化物(TMAO)會促進動脈粥樣硬化的發展，并與心血管疾病(CVD)、中風和死亡率相關。
是以，腸道微生物群落的這些改變有可能在2型糖尿病、體重增加、心血管疾病和代謝綜合征等慢性疾病的出現中發揮作用。
慢性病的營養和食物指導
✦ 許多人患有慢性病
如今，大多數人患有一種或多種慢性疾病以及藥物使用等相關因素可能會改變營養需求，導緻營養缺乏和繼發性合并症。
超過一半的人存在超重或肥胖，并且過去二十年來嚴重肥胖的患病率有所增加。超重和肥胖率高是一個重要的公共衛生問題，其還會增加患心髒代謝疾病和某些類型癌症的風險。
✦ 疾病會影響營養吸收、配置設定造成需求差異
衆所周知，疾病過程會影響組織之間的營養吸收、分解代謝和營養配置設定，可能導緻維持某些關鍵營養充足的需求差異。
術語“特殊營養需求”是指在疾病狀态下維持充足性所需的營養需求。慢性病、遺傳性疾病，包括先天性代謝錯誤、發炎、飲食不耐受、藥物、過敏、創傷和感染等病理狀态，可以改變基本營養需求的缺乏和毒性。
目前，在醫學營養治療中考慮了其他食品物質的這些差異性要求，這是一種更個性化的指導，目前超出了DRI的範圍。
開發旨在減少慢性病的DRI的生物學基礎并不支援将基于營養和食物的建議限制于表面健康的個體，因為對于疾病何時開始沒有明确的診斷标準。慢性疾病在整個生命周期中發生和顯現，與衰老以及許多靜态和動态因素以及環境暴露(包括食物)密切相關。
生物系統的逐漸衰退是衰老和慢性疾病進展的标志，這些疾病從生命的最初階段就開始了。生物網絡和系統衰退導緻功能侵蝕或随機行為增加，導緻網絡輸出和系統行為的可變性/穩定性增加，進而與健康不相容。
例如，在分子水準上，這可以通過人類基因組表觀遺傳景觀的侵蝕導緻基因表達模式和網絡功能的改變來量化。和血漿代謝物與年齡相關的變化，其中一些是營養狀況的生物标志物，以及氧化還原電位的變化。
✦ 生活方式影響慢性疾病的發生和進展
許多生活方式、環境和内在生理危險因素都會影響生物衰老的速度以及慢性疾病的發生和進展，包括某些癌症、2型糖尿病、心髒代謝和神經退行性疾病等。
家族史（即遺傳學）是壽命的主要不可改變的預測因素。慢性疾病是在人類發育的最早階段通過基因組突變和幹細胞表觀遺傳程式設計等機制引發的。在這方面，營養需求可以被視為一種動态對策，以減緩或維持與年齡相關的促進健康所需的生物系統和網絡功能能力的下降，而這正是精準營養努力可能最有益的地方。
基于人群的減少生物衰老的方法需要将營養暴露、狀态和功能的生物标志物與疾病和衰老的生物标志物更好地聯系起來。
減少慢性病的考慮因素
2017年，開發了一個架構，正式将慢性病風險降低價值觀納入DRI。這一變化強調了飲食指導的轉變，除了避免不足之外，還轉向促進健康和降低慢性病風險。
這種通過飲食降低慢性病風險的範式轉變及其基本原理已在其他地方發表。與缺乏症不同，大多數慢性疾病會随着時間的推移而顯現出來，并且是由衰老過程以及行為和生活方式因素的累積影響造成的。
✦ 減少慢性病需要考慮多個因素的互相作用
如上所述，建立減少慢性病的食物和營養攝入建議需要考慮多個獨立和互相作用的因素。這些額外的生物因素增加了飲食與疾病關系中的人群異質性，進一步推動了對飲食建議更加精确的需求。
實施精确營養需要知識和工具(如生物标志物)，這些知識和工具可以量化暴露(如飲食/營養、生活方式、環境因素、鍛煉)與對健康和疾病(如基因組完整性、血壓、認知)的生理反應(如代謝、壓力、免疫)并将其聯系起來。
值得注意的是，暴露和生理反應之間的聯系是通過回報循環互相影響的(例如，飲食可以影響發炎，進而影響飲食需求)，并且生理反應與健康、疾病和衰老是互相影響的。
飲食與慢性病關系的原因和調節因素包括但遠遠超出必需營養素在維持代謝和其他功能中所發揮的作用。其他食品物質可以通過：
(a)必需營養素缺乏和過量的繼發緻病作用來影響慢性疾病的發作和進展；
(b) 必需營養素攝入不平衡的緻病作用；
(c) 氧化應激、免疫反應和接觸特定食物成分的其他反應的緻病作用；
(d) 在沒有必要性或毒性的情況下攝入影響慢性疾病的非必需生物活性食物成分；
(e) 飲食行為，包括時間飲食模式，也稱為時間營養。
必需營養素缺乏和過量
由必需營養素缺乏和毒性引起的疾病已得到臨床認可和充分表征并且曆史上在建立DRI（膳食參考攝入量）的過程中一直被考慮，重點是維持營養充足和生理功能。
當DRI（膳食參考攝入量）擴充到包括降低慢性病風險時，必須考慮營養物質在其已知功能作用之外的其他生理反應。飲食與慢性病的關系超越了生理功能，延伸到對飲食成分的免疫和應激反應，這些反應可以降低或增加疾病風險。
✦ 必需營養素的缺乏會引起發炎
必需營養素的缺乏和過量都會引起發炎，某些營養素的升高會改變生理過程，進而增加或降低慢性疾病的風險但不引起毒性。
例如，在動物模型中，鎂缺乏會刺激氧化應激和吞噬細胞分泌促炎媒體，導緻慢性發炎。在人群中，膳食鎂攝入量與心髒代謝疾病、代謝綜合征、結直腸癌以及血清或血漿C反應蛋白(CRP)呈負相關。注：CRP是發炎的生物标志物，是許多慢性疾病的危險因素。趨化因子和CRP等發炎媒體可作為生物标志物，報告衰老、運動、營養和慢性疾病，包括動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖、肌肉減少症和阿爾茨海默病。
同樣，亞臨床維生素C不足與發炎、血漿C反應蛋白水準升高和免疫功能下降有關。
✦ 适當補充營養素水準可以降低發炎水準
另一方面，在不缺乏營養的情況下，大量攝入必需營養素可能會降低患有慢性疾病的人的發炎。補充維生素D可能會降低超重和肥胖兒童的血液CRP水準并改善小兒腸道綜合征的發炎标志物。
葉酸和維生素B12缺乏已被證明會加劇與疾病和感染相關的發炎，而葉酸補充劑已被證明可以降低CRP血液水準。
總的來說，目前對必需營養素缺乏或過量在氧化應激和發炎中的作用的了解還是不夠。需要進一步發展營養與慢性疾病關系的基礎知識以及開展更多人體臨床試驗來驗證特定營養素與慢病幹預之間的關系。近年來，許多醫院開設了臨床營養科推進轉化營養幹預在疾病治療和康複程序。
必需營養素攝入不平衡
慢性疾病發生和進展的多因素病因學的特點是内在生物系統和外在環境因素(包括必需營養素)之間的互相作用，這些因素影響對維持健康至關重要的生理功能。
✦ 營養狀況的不平衡會加速或加劇慢性疾病
事實上，所有代謝、信号傳導和其他生理網絡都涉及多種必需營養素之間的互相作用，同一系統中營養素之間營養狀況的不平衡與加速或加劇慢性疾病有關。
鈉/鉀的平衡與血壓以及心血管等疾病的風險相關
鈉、鉀和氯作為電解質發揮着重要作用，可調節細胞内的液體平衡，并在維持血壓方面發揮關鍵作用。尿液中鉀/鈉比例的失衡反映了飲食暴露，并與成人高血壓和心血管疾病的風險增加以及早産兒的發病率有關。
雖然一些人的飲食鈉攝入量與血壓之間沒有關聯，但一些人群亞組被認為對鹽敏感，并且根據年齡、性别和血統，以及腎功能受損、肥胖和現有高血壓的人群，更有可能對較高的鈉對血壓産生負向反應。
葉酸與維生素B12不平衡會緻病
鈉與鉀的膳食比例對于高血壓的影響至關重要。其他礦物質以及與飲食模式的互相作用也與健康相關。
B族維生素葉酸和維生素B12的狀态不平衡及其互相作用可能會緻病。葉酸介導的一碳代謝是合成核苷酸前體和将同型半胱氨酸重新甲基化為蛋氨酸所必需的代謝網絡，支援100多種細胞甲基化反應。
該網絡需要許多必需的微量營養素，包括維生素B12、維生素B6、葉酸、煙酸和核黃素。維生素B12缺乏情況下葉酸狀态升高與單獨維生素B12缺乏的神經、代謝和臨床表現的惡化有關。這些潛在的有害互相作用引起了人們對葉酸攝入過量的擔憂。
這些例子強調，需要考慮并推薦人群中的營養狀況範圍，通過優化給定生物網絡中的營養素互相作用來促進健康，進而預防慢性病，為我們提供更精确指導的能力。
對食品成分的免疫反應
食物不耐受和食物過敏是對食物的免疫不良反應。它們是常見的慢性發炎性疾病，其患病率正在增加，影響生活品質，并且與其他慢性病的較高風險相關。
據估計，高達20%的人表現出胃腸道食物不耐受。
✦ 食物不耐受會增加胃腸道疾病風險
食物不耐受的原因有很多，包括：(a)飲食成分的藥理學作用，例如短鍊可發酵碳水化合物，也稱為可發酵寡糖、二糖、單糖和多元醇 (FODMAP)；(b) 非免疫性麸質敏感性；(c)酶和運輸缺陷。它們通常通過排除飲食來管理。
食物不良反應最常見的臨床表現是腸易激綜合症，它會增加胃腸道癌症的風險，但食物不良反應也會對皮膚、呼吸、神經和心血管系統産生負面影響。并增加患乳腺癌的風險。
✦ 不同的食物抗原會引起獨特的免疫反應
食物過敏與其他形式的食物不耐受不同，有時相同的飲食成分可能引發多種不耐受機制。當免疫球蛋白E(IgE)介導的針對特定食物成分中存在的抗原表位的免疫反應時，就會發生食物過敏。
其他食物抗原也可以介導免疫和發炎反應。資料揭示了IgG抗體對患者食物中存在的表位的反應性增加，最常見的反應性食物是酪蛋白、牛奶、小麥、麥醇溶蛋白、蛋清和大米；不太常見的是對堅果、蔬菜、魚類、海鮮和肉制品的反應。
對麸質中的麥醇溶蛋白敏感導緻乳糜瀉
例如，乳糜瀉是一種與遺傳相關的自身免疫性腸病，它使個體對某些谷物中存在的麸質中的麥醇溶蛋白和麥谷蛋白敏感，進而導緻發炎反應。它出現在大約1%的人口中。
另一方面，麸質不耐受更為常見，影響高達6%的人口，總體而言，非乳糜瀉小麥敏感可能影響 10% 的人。麸質不耐受與遺傳無關，也不會引發過敏反應，但由于麸質成分激活先天免疫系統和多種發炎途徑，它可能會出現與乳糜瀉類似的症狀。
✦ 食物成分引起的不良反應還會對腸道微生物産生負面影響
對食物和食物成分還有多種其他不良反應，它們獨立于免疫參與，并通過許多不同的已知和未知機制表現出來，它們被分為依賴宿主或獨立于宿主。
最常見的臨床表現包括荨麻疹或血管性水腫，但也包括哮喘、胃腸道症狀、低血壓、頭痛和濕疹。非免疫性、不依賴宿主的食物不耐受涉及食物中具有藥理活性的化學物質，這些化學物質會影響緻敏個體，包括水楊酸鹽、血管活性胺(如組胺)、谷氨酸鹽和咖啡因，但其病因和管理仍然難以捉摸。
非免疫性、宿主依賴性食物不耐受通常包括缺乏宿主代謝能力，如乳糖和果糖不耐受以及對某些食物(包括FODMAP)的非特異性反應。這些化合物在胃腸道中引起滲透作用，促進結腸細菌的不良發酵，并可對微生物群的組成産生負面影響，引發發炎，并誘發腸易激綜合征症狀。
生物活性膳食成分
✦ 攝入生物活性膳食成分可以降低慢性病風險
攝入非必需生物活性膳食成分（也稱外源性成分）有可能降低慢性病風險，是以可以在建立DRI的過程中進行評估。
類胡蘿蔔素與眼睛健康有關
其中包括非維生素原A類胡蘿蔔素、葉黃素和玉米黃質素等生物活性物質，它們與眼睛健康和眼睛發育有關。
類黃酮與多酚具有抗氧化活性
類黃酮和其他多酚具有抗氧化和轉錄激活活性，并與保護多種慢性病有關，以及潛在的半必需營養素，例如omega-3脂肪酸。
ω-3的攝入與多種疾病存在關聯
omega-3脂肪酸的攝入量與心血管疾病風險、認知功能、抑郁症風險和早産等結果有關。然而，支援這些關聯的資料在文獻中并不一緻，這可能說明當食用不同的攝入量範圍時，可能會改變健康結果。
✦ 生物活性膳食成分對于不同人群的健康益處存在差異
由于這些化合物可以改善健康，但從技術上講并不是生命所必需的，是以與必需營養素相比，其曆史區域豐度的變化和可能起作用的不同選擇壓力，預計其生物和健康影響會出現更大的群體異質性。
此外，生物活性膳食成分以及許多合成藥物的細胞濃度受其分解代謝的調節。這些底物被細胞色素P450酶降解或生物激活，細胞色素P450酶在人群内部和人群之間表現出底物特異性和催化活性的廣泛差異，導緻對各種底物的功能反應存在異質性。
飲食行為
人們越來越認識到一天内進食的時間和頻率會影響健康結果。
進食時間和某些其他食品物質(包括咖啡因和多酚)的直接生物效應可以改變生物鐘。其他食品物質與生理晝夜節律、禁食(包括每日進食頻率)和其他飲食行為的互相作用都會影響代謝過程并促成飲食與疾病的關系。
✦ 了解個人飲食及行為模式利于精确飲食評估
此外，飲食行為在生理反應中表現出個體間的差異，目前不被認為在DRI或DGA過程的範圍内，但它們是飲食暴露組中的一個重要次元。
不僅要了解人們吃什麼，還要了解飲食行為的這些背景因素，對于了解如何制定精準的營養建議至關重要。需要對精确飲食評估進行研究以捕獲這些和其他背景因素，以提高我們提出更精确飲食建議的能力。
Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023
Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023
精準營養政策可行嗎？
個體對特定飲食的反應是代謝、環境、社會和遺傳等因素互相作用的結果，這表明不同的個體對相同的幹預措施會有不同的反應。
例如，在最近一項針對600多人的随機對照試驗中，12個月的低脂飲食導緻一些人體重減輕超過30公斤，但另一些人體重增加超過10公斤，這表明單一飲食沒有對所有人都有效，而精準營養可能會更有效。
飲食的良好保留和差異化，這些因素可能可以用微生物組等未測量的元素來解釋。
在研究中，來自7個歐洲國家的1607名成年人被招募參加随機對照試驗，該試驗提供正常飲食建議(對照)或基于個人基線飲食的個性化建議；個體基線飲食加上表型（人體測量和血液生物标志物）或個體基線飲食加上表型和基因型(五種飲食反應性遺傳變異)。這項研究結果表明個性化飲食優于正常飲食。
在這種情況下，為患者設計精準飲食計劃可能會：
1）在治療疾病方面更有效；
2）提高依從性，因為個性化飲食更容易被患者接受；
3）限制較少。
這些循證醫學的研究證據也正是我們以及相關公司開展業務的基礎——搜集、整理文獻，建構資料庫獲得解決方案。然後，從客戶的行為資料回報中學習、進一步反哺研究。
除此之外，很多慢病和飲食模式之間的因果關系都逐漸清晰，或者反過來說，現代科學家和臨床醫生、營養學家（通常是幾個角色兼具者）已經開發出了很多應對慢病的飲食模式（“療效”多數遠大于藥物），其中最大一塊就是“胃腸道慢性疾病”，FODMAP飲食、排除食物不耐受的飲食法等，就可以幹預很多胃腸道疾病，胃腸道疾病也是最剛需的市場。
目前國内外已經有很多商業公司推出多種慢性病提供個性化營養計劃，包括糖尿病、過敏、自身免疫問題和胃腸道問題。
不管通過怎樣的資料驅動，為“任何地方的任何人提供一種友善且負擔得起的方式，利用食物作為藥物并實作可持續營養實踐來推進個人護理“”應該是未來精準或個性化營落地的基本要求。
為“任何地方的任何人”、“友善且可負擔、可持續個性化健康調理和營養方案”，也是我們谷禾健康長期追求的理念。
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