陳友諒雕像
元朝末年，天下失序，人心大亂，群雄逐鹿。到1360年前後，在江南列強中，朱元璋的勢力日漸強大，除了以推翻元朝為目标外，如何處理與其他武裝力量之間的關系，在亂世中把握有利的先機，是他必須面對的。
在當時的各支隊伍中，信奉白蓮教的起義軍因頭裹紅巾，被稱為“紅軍”或“紅巾軍”，以劉福通為首的一支為北方紅巾軍，主要活動在江淮一帶；以布販徐壽輝、鐵匠鄒普勝和僧人彭瑩玉為首的是南方紅巾軍，主要活動在江漢一帶。
此外，不信奉白蓮教的主要有起兵于慶元（今浙江甯波）的鹽販方國珍，以及起兵于高郵（今屬江蘇）的鹽販張士誠。這些武裝各自為戰，也能互相呼應；他們反對元朝的目标是相似的，但各自人員組成卻很複雜，尤其是上司層之間差别很大。随着時局的發展，他們之間的實力消長逐漸顯現，互相之間的沖突開始多于支援和配合。
是以當朱元璋實力不斷增強，漸露王者氣象之時，為了推翻元朝政權，他必須直接面對陳友諒和張士誠的勢力，才能北定中原。
陳友諒是沔陽（今湖北仙桃）人，1320年出生于漁民家庭，幼時習武，曾在本縣衙署擔任吏員。
元朝末年，他因對現實強烈不滿，投身于風雲激蕩的推翻元朝統治的活動中。在徐壽輝部他屢立戰功，像朱元璋一樣迅速崛起，實力不斷壯大，是當時推翻蒙元統治的最重要力量之一。就在1360年的閏五月，陳友諒殺掉徐壽輝，自稱皇帝，建國号漢，約張士誠夾攻朱元璋。
《伯溫計破陳友諒》，出自《皇明英烈圖》。陳友諒稱帝後，率精銳水軍進攻應天府，朱元璋向謀事劉伯溫請教後，采用誘敵深入的計策，大敗陳友諒。
面對東有張士誠、西有陳友諒的巨大威脅，該如何應對？
朱元璋軍中有不同的看法，多數将領主張先易後難，即先打張士誠，再打陳友諒。謀士劉基（字伯溫）的主張則與之相反，他認為張士誠生性怯弱，胸無大志，隻求自保，不足為慮。陳友諒據長江上遊，野心勃勃，實力最強，威脅也最大，如果先打張士誠，陳友諒肯定會乘虛進攻，或聯手張士誠；如果先伐陳友諒，張士誠不一定敢輕舉妄動，是以應該先打陳友諒。
朱元璋采納劉基的意見，把主力放在西線，在應天附近的龍江設伏，一舉擊敗陳友諒的部衆。此役戰罷，朱元璋不僅取得了應天保衛戰的勝利，還俘虜了二萬多人，獲戰艦數百艘，一大批陳友諒的将領來降。借此機會，朱元璋繼續用兵，複太平，下安慶，克信州。短短兩年裡，朱元璋占領龍興（今江西南昌）、袁州、瑞州（今江西高安）、臨江和吉安等地，實力大增。與陳友諒決戰的時機到來了。
這一時期，劉基的運籌帷幄、神機妙算不僅使同僚下屬欽佩不已，也博得了朱元璋的信任與尊重。
至正二十三年（1363年）七八月間，陳友諒借朱元璋出兵解救被張士誠大将呂珍包圍小明王和劉福通之際，傾其全力，以号稱60萬大軍包圍洪都（今江西南昌），朱元璋回師率20萬大軍救援。
朱元璋判定，陳友諒得知援軍将至，肯定會放棄洪都。他分派大将分别把守泾江口、南湖嘴，切斷陳友諒的退路，再派兵把守武陽渡，防止陳友諒向西逃跑，準備把陳友諒的數十萬水師困在鄱陽湖内，再伺機予以消滅。陳友諒聽說朱元璋的大軍已到，果然解洪都之圍，率大軍東出鄱陽湖，迎擊朱元璋。就這樣，雙方對峙于鄱陽湖上。
由于陳友諒的巨艦相連，機動性差，行動不便，朱元璋便使用火攻戰術。陳友諒的弟弟友仁、友貴及平章陳普略均被燒死，戰士死傷慘重，士氣嚴重受挫。此時距陳友諒大軍圍困洪都以來已有多日，如今在湖區大戰數日，将疲兵困，離崩潰的時日已經不遠。于是，朱元璋派兵分守鄱陽湖各出口要道，切斷陳友諒的退路，尋機将其消滅。
就這樣，陳友諒的數十萬大軍被死死地困于鄱陽湖内，糧食漸漸吃光，士氣愈加低落，有軍士陸續向朱元璋投降。八月二十八日，陳友諒冒死突圍，混亂中，他竟然被大将郭英一箭射死。為期36天的鄱陽湖大戰以朱元璋全勝結束。消滅了最強勁的對手，朱元璋統一江南也有了可靠的保障。
明代《鄱陽湖水戰》畫
在元末的群雄當中，朱元璋笑到了最後，也可以說處于劣勢的朱元璋戰勝了強大的陳友諒。
朱元璋取勝的關鍵，一是在天下大亂之際，他有大格局，有清醒的頭腦，能夠掌握局勢，重點突破，先解決陳友諒，再應對張士誠；二是在分析形勢時，能聽取身邊謀臣劉基和朱升等人的建議，知人善任，果斷決策。此外，朱元璋早年貧苦的經曆，對他在艱苦、困難的環境下如何應對複雜的局面，還是有積極的影響。
消滅陳友諒不久，朱元璋又攻下武昌，俘虜了陳友諒的兒子陳理。接着再揮師東進，于至正二十七年（1367年）九月攻破平江，滅掉張士誠，并迫使方國珍投降。至此，長江中下遊這塊全國最肥沃富饒、人口最稠密的地區，已盡歸朱元璋所有。朱氏政權的建立已指日可待。
《徐元帥平定姑蘇》，出自《皇明英烈圖》。朱元璋平定陳友諒後，謀劃攻擊張士誠，命徐達、常遇春率軍出擊，徐達率軍奪取湖州、杭州、攻下平江，平定蘇州，活捉張士誠。