“與之前用藥物直接殺死惡性良性腫瘤不同，惠和要做的是把免疫細胞調理好，讓免疫細胞來幫我們治療惡性良性腫瘤。”惠和生物創始人朱化星博士說。
2015年，當生物醫藥企業朝着仿制藥蜂擁而上時，剛建立的惠和生物卻以一種默默無聞的謙虛姿态進行着概念驗證工作，試圖改變惡性良性腫瘤治療的根本邏輯，進行生物學上的創新。
如今7年已過，惠和生物從一個隻有4名研發人員的團隊成長為初具規模的科技型中小企業。當年“調理細胞”的想法也被更加聚焦的新理念“打造抗體藥版本的細胞治療産品”所替代。
目前，惠和生物研發的第一款針對B細胞相關惡性良性腫瘤的1類創新藥CC312（靶向CD19/CD3/CD28）已獲FDA和NMPA準許，正在開展臨床I期研究。CC312是全球首個靶向CD19的“雙信号激活”T細胞銜接器類三抗藥物，同時也是繼跨國藥企賽諾菲、再生元基于該機制的藥物後，全球第三、國内第一進入臨床研究的創新藥。
在近日完成近億元A+輪融資後，這家專注于開發新型惡性良性腫瘤免疫治療大分子藥的企業已經準備就緒，正計劃向下一個階段性目标進發。
圖檔從左到右：COO 曾立、CTO 陳麗、創始人 朱化星
01
另辟蹊徑，在生物學層面創新
大陸著名創新專家郎加明曾在《創新的奧秘》中指出，對于創新來說，方法就是新的世界，最重要的不是知識，而是思路。
惠和生物的創新正是一種思路上的創新。
“2015年前後，兩款藥的出現讓人們看到了惡性良性腫瘤治療的希望，一款是PD-1，另一款是CAR-T。”惠和生物創始人告訴張通社，在這兩種免疫療法被開發出來以前，絕大多數治療惡性良性腫瘤的藥物隻能有限延長患者的生存期。
與此前專注殺傷惡性良性腫瘤的療法不同，PD-1、CAR-T本身都不會殺滅癌細胞，而是通過一定的方法激活人體自身的免疫細胞，進而利用免疫細胞消滅癌細胞。
這兩種新藥的問世給了惠和生物開發有效治療惡性良性腫瘤藥物的信心，促使研發團隊繼續沿着“用免疫細胞治療惡性良性腫瘤”的思路進行探索。
在那個時間點，惠和生物正式注冊成立，引入了“雙信号激活免疫細胞”這一理念。公司的英文名為“CytoCares”，含有“調理、照護細胞”之意，“我不需要對惡性良性腫瘤做什麼，隻需要把人體内的‘警察’調養好，讓它們把惡性良性腫瘤清除掉。”
從2015年到2019年，惠和生物研發團隊驗證了自己想法的正确性，并初步搭建起免疫細胞藥物開發平台——T細胞TriTETM平台，在此平台上研發出了藥物CC312的PCC分子。
“2019年的局面是，你看到的任何一款新藥都有幾十家公司在fast follow，仿制藥賽道基本上已經沒有什麼機會了，這個時候再不做出一些創新産品就來不及了。”
02
不走尋常路，搭建優勢互補的管理團隊
2019年，在CC312即将進入臨床前研究的關鍵當口，公司創始人朱博士邀請陳麗博士加盟惠和生物，擔任CTO一職。
陳麗博士具備20年新藥研發經驗，曾就職于長江生命科技(HK)、康達醫藥(HK)、興盟生物(TW)等多家新藥企業。
“朱博士的思維很活躍，而且不愛走尋常路，我很欣賞他做的事情，大家一拍即合。”陳麗博士直言，她此前在多家公司參與過藥物研發的各個環節，涉及藥物發現、CMC、早期臨床研究和臨床試驗工作。“這種跨領域的經曆對研發有非常大的幫助，我不是為了研發而研發，往往會通過使用者端考慮在研藥物。”
陳麗博士加入之初，惠和生物隻有4名研發人員，後來在推進CC312項目的過程中，一些剛剛畢業的學生加入進來，“當時壓力很大，因為需要把CC312迅速推到臨床階段。”
當年，生物醫藥行業的募資環境較好，剛剛起步、融資金額不大的公司一般處于非常不利的競争地位。再加上惠和生物不像市面上大多數公司一樣去追捧熱門靶點，而是嘗試做生物學層面的革新，研發過程中的很多環節都沒有既定套路可以遵循。
不過，陳麗博士依然樂觀，“研發團隊中的大部分成員雖然經驗不足，但很聰明、有激情和沖勁。那個時機搶到人才不容易，現有的成員都是一點點精挑細選招進來的。”
在她的帶領下，惠和生物完成了CC312的臨床前研究。在各種動物模型測試中，CC312展示出了強大的抑制惡性良性腫瘤活性的效果；在惡性良性腫瘤模型測試中，這款藥物可以做到完全清除惡性良性腫瘤。除了繼續完善T細胞TriTETM平台，開發針對實體瘤的管線産品外，研發團隊還搭建了NK細胞CCNKTM平台和巨噬細胞CCMφTM平台。
由于三種免疫細胞——T細胞、NK細胞和巨噬細胞特點各異，三大平台針對的适應症類型也各不相同。TriTETM平台的首研管線CC312用于治療B細胞相關惡性良性腫瘤，後續研發管線側重于各種實體瘤；CCNKTM平台平台和CCMφTM平台則分别針對血液瘤和實體瘤，兩平台的多條管線已鎖定PCC分子，并建立了完整的知識産權布局。
2021年，曾立博士加入惠和生物擔任COO，這位投資、營運經驗豐富的管理團隊成員之一曾就職于複星、譜潤、吉凱基因等專業投資機構和生物醫藥企業。現在，他負責公司的品牌、營運體系和團隊建設，對外商務合作以及财務和融資管理等工作。
今年，另一位生物醫藥行業老兵黃應峰先生也加盟惠和生物，接過CEO一職。“公司走到今天，需要一個擁有廣闊人脈資源的管理者把它推向資本市場，讓惠和再前進一步。”公司董事會表示。
惠和生物CEO 黃應峰
黃應峰加入公司前曾在複旦張江、寶船生物工作多年，如今卻從200多人的團隊跳到了20多人的團隊。他告訴張通社，“我最重要的出發點是成功的機遇。”
對黃應峰而言，其職業生涯的底層邏輯是希望通過個人奮鬥與團隊協作把一款創新藥推上市，最終能把公司推上市。“惠和研發藥物的思路新穎，打造的平台技術含量高，這種創新是一種颠覆性創新，有很大成功的可能性。”
03
颠覆性創新，打造抗體藥版本的細胞治療産品
近幾年，惡性良性腫瘤免疫治療持續火熱，各類藥物層出不窮。在激烈的競争中，惠和生物如何取得自己的立足之地？
黃應峰稱，通過驗證，惠和生物的三大技術創新平台以及已有管線證明了其在藥效和安全性方面能夠類似、甚至優于細胞治療，藥物的副作也可得到有效控制。在此基礎上，産品CC312的價格、可及性，以及給藥方式也會發生颠覆性的改進。
在作用機制層面，陳麗博士介紹道，CC312屬于T細胞銜接器類抗體。與很多藥企的藥物機制不同，CC312采用雙信号激活T細胞。“我們除了通過靶點CD3給免疫細胞一個主要激活信号外，還通過靶點CD28給一個共激活信号，這樣CC312激活T細胞的能力更強，誘導它增殖的能力也更強。”
在T細胞被激活後，CC312用“一隻手”抓惡性良性腫瘤細胞，“另一隻手”抓T細胞，把兩者拉在一定的範圍内，進而讓T細胞釋放穿孔素-顆粒酶及細胞因子對惡性良性腫瘤細胞進行殺傷。另外，T細胞在經過藥物處理後，相當大的比重會分化為記憶型T細胞，在防止惡性良性腫瘤複發，延長無疾病進展生存期方面具有巨大潛力。
目前，在全球範圍内，賽諾菲和再生元也在用相同的理念做多特異性抗體，“但在國内，最早做這塊的是我們，這個想法的創新性非常強。”陳麗博士解釋道，CD28曾經是一個高危靶點，CD28單抗當初也面臨開發失敗的慘淡局面。“惠和生物的研發團隊在仔細研究其失敗原因後，對整合CD28抗體結構域于三抗的設計中進行了各種探索，才開發出一款有技術含量的産品。”
研發過程并非一帆風順，團隊曾在品質研究、生産工藝方面遇到了極大的困難。“CC312的用量非常低，是以制劑産品的濃度也很低，對很多品質分析來講，它都沒有達到檢測靈敏度。”為了生産出藥品，陳麗博士帶隊做了大量突破，這些突破現在成為了惠和生物整個技術平台的護城河。
在給藥方式上，不同于CAR-T需要從病人體内抽取免疫細胞進行體外培養、CAR轉導、細胞擴增等一系列過程才能回輸給病人，CC312采用與一般抗體藥類似的給藥方式，直接以靜脈輸注把一定劑量的藥物打入人體内。
值得關注的是，“抗體藥版本的細胞治療産品”CC312的價格遠遠低于細胞治療藥物CAR-T的價格。“CAR-T療法一年花費近百萬，而我們産品上市後價格應該在幾千元左右，與細胞治療的高昂成本相比，我們的産品将來在市場的支付端不是問題，”黃應峰指出，CAR-T需要定制化治療，每個病人都有自己專屬的治療方案；而抗體類藥物能夠實作批量生産，商業化潛力更大。
按照計劃，CC312将用三年時間完成臨床試驗，進入報批階段。
關于惠和生物三大技術平台未來的走向，陳麗博士告訴張通社，平台間可以互相配合，利用不同種類免疫細胞的優勢打造一些組合産品，“現在大家都有一個共識，惡性良性腫瘤的治療絕對不是某個單一藥物能夠解決的，組合産品将會是今後治療惡性良性腫瘤的主要政策”。
04
和巨頭PK，做輕資産、小而美的企業
作為一個不到30人的創業團隊，惠和生物面對的競争對手是兩個藥企巨頭賽諾菲和再生元。如何跟巨頭PK，早日助推産品上市是公司面臨的一大難題。
“與巨頭相比，惠和一方面起跑比較早，整個管線的推進速度和它們不相上下；另外一方面，平台建設的成熟度較高，IP保護更加完善。”他特别強調道，“為什麼說一些突破性技術總在小的biotech公司産生，因為我們隻做這個，因為專注，是以專業。”
在公司建設上，黃應峰有自己的設想，“對于biotech公司，拘泥于開發新靶點沒有太大意義。我們要把自己的邊界搞清楚，公司是做轉化的，不是做機制研究的”。
隻有搞清楚邊界所在，企業的傳遞性才能得到保障。“一家企業必須有時間概念，所有創新産品的開發既要注重創新和差異化價值，又要注重開發周期和時間進度，否則當項目遲遲沒有進展時，内部員工和外部投資人都會對你失去興趣。”
此外，“有所為，有所不為”也是惠和生物發展秉持的原則之一。“張江生物醫藥的産業生态非常完善，衆多CRO、CDMO企業可以幫公司提供研究、生産服務。惠和隻需要把研發創新做到極緻。”
在未來三年内，除CC312這款産品完成關鍵臨床外，惠和生物計劃T細胞TriTETM平台和NK細胞CCNKTM平台各自實作一個項目進入臨床Ⅱ期；在未來五年内，三大平台将都有管線走到臨床試驗階段。
在上市節點前，黃應峰希望公司能維持在50—60人的團隊規模。“biotech公司要做成本效益最高的事情，惠和未來一定要做一家輕資産、小而美的企業。”
縱觀整個行業，近兩年生物醫藥相關企業投資遇冷，惠和生物也将面臨“如何活下來”的挑戰。對此，黃應峰坦言，“‘活下來’隻是一個結果，深層次的邏輯是‘你靠什麼活下來’”。
憑借在行業中多年的經驗，他認為真正有競争力的biotech公司是不可能被市場抛棄的，“我們無法左右行業政策，無法改變資本環境，惠和能做的是在獨立判斷的基礎上做出一款真正有用的創新藥，能夠達到這一點，我們就沒理由再去悲觀。”