廣州健康院許永合作團隊在基于新靶标ROR的抗前列腺癌藥物研究中獲新進展

前列腺癌（前列腺癌，PCa）是男性常見的惡性惡性良性腫瘤。到2020年，前列腺癌是全球男性惡性惡性良性腫瘤發病率第二高的國家。前列腺癌占全球男性癌症死亡人數的6.8%，在男性中癌症死亡率排名第五。這些資料表明，前列腺癌已經嚴重影響了男性的健康。前列腺癌是一種激素依賴性疾病，雄激素受體（AR）過度活化可帶動前列腺癌的發展和惡性良性腫瘤的生長。目前用于治療前列腺癌的大多數藥物是靶向雄激素受體（AR），如恩雜魯胺和阿帕魯胺，目前已上市。但這些藥物不可避免地以臨床耐藥性問題告終。耐藥性的重要機制包括AR基因擴增、突變和剪切（AR-V7）表達。尋找新的靶點和機制來克服異常的AR信号，解決前列腺癌的耐藥性問題，一直是國内外研究的熱點和難題。

近日，中國科學院廣州生物醫藥衛生研究所、國際藥物化學雜志J. Med. Chem.的研究小組徐勇發表了一篇題為《苯并咪唑衍生物XY123作為強效、選擇性、口服ROR反激動劑的發現與特性》的論文。設計合成了一種用于前列腺癌治療新靶點的新型小分子抑制劑AND，最終得到可用于前列腺癌臨床耐藥治療的候選藥物XY123。

視黃酸受體相關孤兒受體γ（視黃酸受體相關孤兒受體γ，ROR）是一種配體依賴性轉錄因子，在生長發育、免疫和代謝等生命過程中起着關鍵作用，主要通過調節相關基因的表達。徐勇的團隊長期對核受體ROR gamma和小分子抑制劑的功能進行研究，并在各種TYPES小分子抑制劑的開發方面取得了一系列重要進展（Eur J Med Chem 2014，78，431-441;藥學學報 2016， 37， 1516-1524;歐洲醫學化學雜志 2016， 116， 13-26;醫學化學雜志 2019， 62， 4716-4730）。此外，該團隊在之前的研究中首次證明（Nature Medicine，2016，22，488-496），核受體ROR是前列腺癌及其耐藥治療的新靶點。研究發現，核受體ROR gamma作為關鍵驅動因素，在AR表達、轉錄和激活過程中起着重要作用。靶向ROR可有效影響AR表達及其下遊信号通路，為治療臨床前列腺癌耐藥性提供新的治療政策。

最近，該團隊通過虛拟篩選、基于結構的藥物設計和結構關系研究獲得了一系列苯型ROR小分子抑制劑，顯示出對ROR gamma的顯着抑制活性。代表性化合物XY123有效抑制ROR gamma的轉錄活性（IC50 x 64 nM），增強ROR gamma-LBD的熱穩定性（Tm s 10.5 s.C）。同時，XY123具有優越的選擇性，良好的代謝穩定性和藥效特性（t1 / 2 x 4.98 h，F x 32%）。此外，XY123還進行了前列腺癌活性評估和克服耐藥機制的研究。結果表明，XY123可以抑制許多前列腺癌細胞的增殖和克隆，并能有效抑制前列腺癌細胞中AR調控的下遊基因的表達。XY123還可以有效抑制前列腺癌細胞中AR長度和AR突變體的表達。在22Rv1異種激素移植前列腺癌小鼠模型中，通過口服給藥XY123可以實作惡性良性腫瘤的長期完全消退。XY123可用作前列腺癌及其臨床耐藥藥物發展的有前途的先導化合物。

該論文的第一作者是徐勇集團博士後吳錫山、博士生沈輝和博士後張岩，徐勇是該通訊的作者。該研究得到了國家重點研發計劃、中國科學院國際合作重點項目、中國科學院STS項目和國家科技重大專項"重大新藥創造"的支援。

廣州健康醫院徐勇團隊基于新靶點ROR的抗前列腺癌藥物研究取得新進展