广州健康院许永合作团队在基于新靶标ROR的抗前列腺癌药物研究中获新进展

前列腺癌（前列腺癌，PCa）是男性常见的恶性肿瘤。到2020年，前列腺癌是全球男性恶性肿瘤发病率第二高的国家。前列腺癌占全球男性癌症死亡人数的6.8%，在男性中癌症死亡率排名第五。这些数据表明，前列腺癌已经严重影响了男性的健康。前列腺癌是一种激素依赖性疾病，雄激素受体（AR）过度活化可带动前列腺癌的发展和肿瘤的生长。目前用于治疗前列腺癌的大多数药物是靶向雄激素受体（AR），如恩杂鲁胺和阿帕鲁胺，目前已上市。但这些药物不可避免地以临床耐药性问题告终。耐药性的重要机制包括AR基因扩增、突变和剪切（AR-V7）表达。寻找新的靶点和机制来克服异常的AR信号，解决前列腺癌的耐药性问题，一直是国内外研究的热点和难题。

近日，中国科学院广州生物医药卫生研究所、国际药物化学杂志J. Med. Chem.的研究小组徐勇发表了一篇题为《苯并咪唑衍生物XY123作为强效、选择性、口服ROR反激动剂的发现与特性》的论文。设计合成了一种用于前列腺癌治疗新靶点的新型小分子抑制剂AND，最终得到可用于前列腺癌临床耐药治疗的候选药物XY123。

视黄酸受体相关孤儿受体γ（视黄酸受体相关孤儿受体γ，ROR）是一种配体依赖性转录因子，在生长发育、免疫和代谢等生命过程中起着关键作用，主要通过调节相关基因的表达。徐勇的团队长期对核受体ROR gamma和小分子抑制剂的功能进行研究，并在各种TYPES小分子抑制剂的开发方面取得了一系列重要进展（Eur J Med Chem 2014，78，431-441;药学学报 2016， 37， 1516-1524;欧洲医学化学杂志 2016， 116， 13-26;医学化学杂志 2019， 62， 4716-4730）。此外，该团队在之前的研究中首次证实（Nature Medicine，2016，22，488-496），核受体ROR是前列腺癌及其耐药治疗的新靶点。研究发现，核受体ROR gamma作为关键驱动因素，在AR表达、转录和激活过程中起着重要作用。靶向ROR可有效影响AR表达及其下游信号通路，为治疗临床前列腺癌耐药性提供新的治疗策略。

最近，该团队通过虚拟筛选、基于结构的药物设计和结构关系研究获得了一系列苯型ROR小分子抑制剂，显示出对ROR gamma的显着抑制活性。代表性化合物XY123有效抑制ROR gamma的转录活性（IC50 x 64 nM），增强ROR gamma-LBD的热稳定性（Tm s 10.5 s.C）。同时，XY123具有优越的选择性，良好的代谢稳定性和药效特性（t1 / 2 x 4.98 h，F x 32%）。此外，XY123还进行了前列腺癌活性评估和克服耐药机制的研究。结果表明，XY123可以抑制许多前列腺癌细胞的增殖和克隆，并能有效抑制前列腺癌细胞中AR调控的下游基因的表达。XY123还可以有效抑制前列腺癌细胞中AR长度和AR突变体的表达。在22Rv1异种激素移植前列腺癌小鼠模型中，通过口服给药XY123可以实现肿瘤的长期完全消退。XY123可用作前列腺癌及其临床耐药药物发展的有前途的先导化合物。

该论文的第一作者是徐勇集团博士后吴锡山、博士生沈辉和博士后张岩，徐勇是该通讯的作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院国际合作重点项目、中国科学院STS项目和国家科技重大专项"重大新药创造"的支持。

广州健康医院徐勇团队基于新靶点ROR的抗前列腺癌药物研究取得新进展