在上周賽諾菲核心産品Dupixent(dupilumab，度普利尤單抗)剛剛獲得歐盟準許用于治療6個月至5歲兒童的嚴重特應性皮炎之後，一則熱點消息引發行業關注。
賽諾菲日前官方宣布，Dupixent在一項針對慢性阻塞性肺病(COPD)的後期試驗中取得了成功，這一結果有望讓該藥成為第一種獲準治療COPD的生物藥抗體治療。
COPD作為一種異質性很強的疾病，新藥臨床開發難度存在極大挑戰。在此之前，無論是阿斯利康的Fasenra(benralizumab)還是葛蘭素史克的Nucala(mepolizumab），作為抗體療法均在COPD的臨床研究中折戟沉沙。
市場觀點認為，COPD在全球影響接近4億人口，是全球第三大死亡原因，這意味着巨大臨床需求和市場空間，如果Dupixent能夠最終在這一适應症獲得成功，跨過“兩百億美元”超級重磅門檻也絕非遙不可及！
01
COPD能否突破？
“超級重磅”或将誕生
今年2月份，賽諾菲和再生元相繼公布了2022年财報。Dupixent過去一年的銷售收入超過82億歐元，同比增長超過43%，成為驅動企業全年收入增長的核心動力。按照企業的預期，2023年Dupixent銷售額将突破百億歐元。
能否達成這一目标，關鍵的決定性因素就是COPD适應症的成敗。
COPD是一種進行性疾病，可引起肺部氣流阻塞，導緻呼吸困難。截至目前，改善肺功能，減少急性加重（exacerbation）和控制日常症狀，依然是臨床治療的主要選擇，臨床存在巨大的未被滿足的臨床需求。
本次公開的資訊主要關于BOREAS研究，是一項随機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床項目，旨在評估Dupixent在伴發氣道疾病2型發炎的中重度慢阻肺患者中的療效、安全性和耐受性。
BOREAS研究共有939位年齡介于40-80歲，抽煙或曾有抽煙曆史，并帶有2型發炎（血中嗜酸性粒細胞數≥300細胞/µL）的患者入組。在52周治療期間，患者在吸入型糖皮質激素（ICS）、長效β受體激動劑和長效毒蕈堿拮抗劑的三聯治療中，額外每兩周接受一次度普利尤單抗或安慰劑治療。
初步的分析資料顯示，試驗達主要終點，與安慰劑組相較，在52周内度普利尤單抗可統計上顯著并具臨床意義地減少患者COPD症狀惡化達30%。第12周時，度普利尤單抗組患者的肺功能較基線改善160 mL，而此數值于安慰劑組為77 mL（p<0.0001），與安慰劑相比的獲益持續至第52周（p=0.0003），兩者均為關鍵次要終點。
不過，有專家觀點表示，Dupixent的臨床試驗設計進行了針對性優化，比如在入組标準中明确限制了基線嗜酸性粒細胞>300 cell/µL，以應對此前臨床中出現過的2型發炎較低的患者響應率偏低的問題；此外，有部分入排标準也受到過一定的質疑，比如未能明确要求嗜酸性粒細胞數量持續保持較高水準、将哮喘患者排除在外等。
資本市場顯然更為樂觀。根據Precedence research報告顯示，2021年全球哮喘和COPD市場規模約353億美元，2022-2030年的複合年增長率為5.4%，而目前COPD正常藥物依然以小分子化學藥為主，主要頭部企業包括阿斯利康、勃林格殷格翰、GSK、諾華等。
行業分析指出，賽諾菲去年年底已經将Dupixent的銷售額預測值提升至130億歐元，随着适應症的擴充，Dupixent已經開始成為修美樂和Keytruda之後，下一個藥王的有力争奪者；此外，130億預期其實還沒有包括COPD适應症，一旦這個大适應症得到突破，200億“超級重磅”目标也指日可待。
02
投資者預期樂觀
能否成就Best-in-class？
作為賽諾菲和再生元聯合開發的核心産品，Dupixent已被美國FDA準許治療包括特應性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、結節性癢疹和嗜酸性食管炎（EoE）等疾病，這些疾病的關鍵驅動因子皆為IL-4和IL-13。
衆所周知，針對2型發炎疾病治療藥物，除了Dupixent能夠抑制IL-4和IL-13這兩條上遊通路激活，還有很多其他機制的免疫調節劑，如靶向IgE、IL-5、嗜酸性粒細胞相關因子等。
以哮喘适應症為例，Dupixent和目前已獲批的IL-5療法，如阿斯利康的Fasenra和葛蘭素史克的Nucala相似，均被準許用于嗜酸性粒細胞增多的哮喘患者。
然而，COPD和哮喘客觀而言是兩種有差別的疾病，以至于衆多不同機制的生物藥産品在此前的臨床中遭遇挫折。
2018年，阿斯利康相繼宣布GALATHEA和TERRANOVA兩項III期試驗失敗，将哮喘藥物Fasenra适應症拓展至COPD的希望遭遇到空前的打擊。
同樣的遭遇也發生在葛蘭素史克IL-5 抑制劑 Nucala身上。2017年11月，GSK向FDA遞交了Nucala作為吸入性皮質類固醇維持方案的附加療法治療嗜酸性粒細胞性COPD的新适應症申請，其sBLA的資料依據是兩項臨床III期研究：MEA117106和MEA117113，其主要終點均為52周中重度COPD惡化的發生率。2018年，美國 FDA對Nucala在COPD使用證的療效提出了質疑，2018 年 9 月，FDA拒絕了Nucala作為COPD的附加治療。
如果說，阿斯利康和葛蘭素史克的産品僅僅是在COPD适應症拓展過程中栽了跟頭，那麼禮來靶向IL-13(R)的Lebrikizumab和阿斯利康的Tralokinumab不僅COPD沒能闖關成功，哮喘适應症也遭遇了坎坷。
從最新的臨床進展來看，Dupixent站在COPD這個廣闊市場的大門口，一隻腳已經邁了進去，無論是作為細分領域的先行者，亦或如部分投資者預期的很可能存在Best-in-class潛力，Dupixent掀起的COPD市場競争戰火，已經越燃越旺。
投資者對此給予了積極的預期，就在官方宣布臨床研究進展之後，賽諾菲和再生元股價暴漲。