和大家讨論下COVID-19恢複期肺功能變化，我們研究的主要是針對2020年初感染新冠的這一批患者的肺功能縱向變化，當時流行的病毒株是原始株，經過三年演變，現在主要流行的是奧密克戎變異株，感染奧密克戎後患者的肺功能變化還不明确，是以今天介紹的内容僅僅代表早期原始株感染後患者的肺功能恢複期情況。
新冠病毒感染後，急性症狀約持續4周左右，也有些患者的症狀可以持續12周，如果12周後還存在一種或多種呼吸系統及其他系統的症狀或髒器功能障礙，就被定義為新冠遺留症狀。國際上常用的名詞為Long COVID，WHO 往往稱之為Post-COVID-19 condition。
多個國家開展了Long COVID的流行病學研究，不同國家的研究結果不同，大部分流行病學研究納入的是早期原始株或德爾塔株，對于奧密克戎的Long COVID研究還比較少。
截止2022年9月，WHO估計歐洲地區超過1700萬人患long COVID；截止2022年8月，加拿大14.8%（140萬）的成人COVID-19患者發生long COVID，女性發病率更高；在英國估計有230萬long COVID患者，其中110萬人症狀持續1年以上，51萬人的症狀持續至少2年；美國近20%的成人COVID-19患者患long COVID，症狀負擔及生活品質更差，心血管事件、腎損傷、糖尿病的發生風險增加；在中國，COVID-19出院患者感染後2年仍有55%患者存在至少一個症狀，較健康對照及完全康複者症狀負擔重、生活品質差。
剛剛也簡單說了下Long COVID的定義，它是既往确診或可疑的新冠感染史，感染症狀起始後3個月，存在至少持續2個月且不能被其他已知病因所解釋的症狀，這些症狀可以是新發或持續存在的，且會随時間波動出現。常見的long COVID症狀包括疲勞，呼吸急促和認知功能障礙，一般會影響日常的生理機能。
呼吸困難、胸痛等呼吸系統症狀和疲勞、無力等為long COVID的核心症狀；除呼吸系統症狀外，long COVID的肺髒功能同樣需要重點關注。
冠狀病毒感染者的肺功能長期預後：
國際上有研究觀察了SARS和MERS的呼吸系統後遺症，37%的SARS康複者在感染後1年存在肺功能異常，23.7%的康複者存在肺彌散功能異常；MERS感染後1年肺彌散功能下降是最常見的肺功能異常表現。
一項納入了86名非重症COVID-19康複者的研究發現，出院時、出院後3個月和6個月肺功能持續好轉，以出院後前3個月肺功能的恢複更加顯著（下圖右）。
還有一項研究納入了武漢83名重症COVID-19康複者，并在出院後3、6、12個月均進行了肺功能檢查，發現肺彌散功能、通氣功能持續好轉（下圖左）；另外一項針對大流行早期的149名重症COVID-19康複者的研究發現，在出院後3、6、12個月行肺功能檢查，肺功能參數均持續好轉（下圖右）。
上述各項研究納入的病例比較少，且随訪時間不超過一年，而我們還面臨一些尚待解決的科學問題，例如，COVID-19康複者肺功能更長期的變化軌迹如何？不同疾病嚴重程度的COVID-19康複者肺功能變化軌迹有何差異？影響肺功能變化的因素是什麼？肺功能的變化對康複者的活動能力和生活品質的影響如何？
是以，我們就對2020年初不同疾病嚴重程度的COVID-19康複者出院後2年的肺功能變化軌迹做了研究，希望以此明确影響肺功能變化的因素及其對康複者活動能力和生活品質的影響。
研究設計：前瞻性、縱向、隊列研究，我們根據疾病嚴重程度進行分層随機抽樣，确定在出院後6個月、1年和2年參加到院随訪時需行肺功能檢查者。納入2020年1月27日至2020年5月29日金銀潭醫院出院的新冠患者，按照住院時接受的最進階的呼吸支援方式進行疾病嚴重程度劃分，并分層随機抽樣；7分等級量表（下表）5分和6分患者全部納入，共有129例，3分和4分患者按照1:2比例進行抽樣；最終确定進行特殊檢查的患者516例。
| 分級 | 定義 |
| 1 | 出院已恢複正常功能狀态 |
| 2 | 出院但未恢複功能狀态 |
| 3 | 住院治療，不需要吸氧 |
| 4 | 住院治療，需要吸氧（鼻導管吸氧或面罩吸氧） |
| 5 | 住院治療，需要經鼻高流量氧療或無創機械通氣 |
| 6 | 住院治療，需要體外膜肺氧合或有創機械通氣 |
| 7 | 死亡 |
研究内容：肺功能評估方面，我們使用的是肺功能檢查、mMRC呼吸困難評分；活動能力方面，采用的是6分鐘步行試驗（6分鐘步行距離-6MWD、6MWD占預測值的百分比）；生活品質的評價使用了EQ-VAS生活品質評分。
以下是結局定義：
肺功能異常：肺功能參數實測值低于80%預計值；
限制性通氣功能障礙：用力肺活量(FVC)或肺總量(TLC)低于80%預計值，但FEV1/FVC >70%；
彌散功能障礙：一氧化碳彌散量(DLco)低于80%預計值；
肺功能穩定或提升：兩次肺功能檢查結果間，FVC, TLC和DLco實測值占預計值百分比的內插補點≥0；
肺功能下降：兩次肺功能檢查結果間，FVC, TLC實測值占預計值百分比的內插補點<0或5%，DLco的內插補點<0或10%；
呼吸困難：mMRC≥1分；
Long COVID：至少有一個COVID-19後新出現或較感染前加重的症狀。
研究對象：在連續的随訪情況中，6個月時為2020.6.16-2020.9.3，349例完成随訪；1年随訪時為2020.12.16-2021.2.7，244例完成随訪；2年随訪時為2021.11.16-2022.1.10，268例完成随訪。最終，288名完成至少2次肺功能檢查的COVID-19康複者納入最終分析。
研究結果：這些參與者平均年齡為55歲，61.1%為男性，不同疾病嚴重程度的構成基本為1:2:1；高血壓、糖尿病、心血管疾病是最常見的合并症；34.7%在住院期間接受激素治療，重症患者中的比例更高（76.3% vs 24.3% vs 7.4%）；12.5%入住ICU，入住ICU的平均時長為17.5天。
Long COVID的患病率在出院後2年(62.5%)較出院後6個月(69.1%)下降，較出院後1年(57.6%)升高 ；而限制性通氣功能障礙和肺彌散功能下降的比例則随時間逐漸升高；另外，重症的COVID-19康複者發生肺功能異常的比例更高，均與研究隊列整體變化趨勢一緻。
從肺功能的變化來看，感染原始株的COVID-19康複者肺功能的恢複大緻可以分成兩個階段。第一個階段是出院後6個月至1年，不同疾病嚴重程度康複者總體上FVC呈好轉趨勢，而TLC、DLco呈下降趨勢；3分、4分組康複者肺功能變化總體趨勢一緻，且5-6分組康複者的FVC、TLC、DLco均呈好轉趨勢，肺功能的恢複程度顯著高于3、4分組；但在更長的随訪周期裡，即出院後1至2年的第二個階段，無論初始疾病嚴重程度如何，康複者肺功能總體呈下降趨勢且未見組間差異。
從下圖可以看到，3、4分組康複者的肺功能變化趨勢大緻相同，FVC% pred在出院後6個月至1年中，輕度提升後出現下降，而TLC% pred和DLco% pred整體呈下降趨勢。5-6分組康複者肺功能在出院後6個月至1年提升後轉為下降趨勢，且肺功能水準持續低于3、4分組康複者。出院1年後，不同疾病嚴重程度康複者均出現以TLC% pred和DLco% pred為主的肺功能下降趨勢。
注：圖A、B、C分别為不同疾病嚴重程度康複者FVC、TLC、DLco實測值占預計值百分比随時間變化。
我們也對肺功能變化的影響因素進行了分析，發現住院期間使用激素治療是出院後6個月至1年肺功能好轉的獨立保護因素；但未見對出院後1年至2年肺功能下降的獨立影響因素。
根據上述的研究結果，我們做出COVID-19康複者肺功能變化的模拟曲線（見下圖），在感染急性期時，肺功能有顯著下降，在感染後半年時間内，幾乎所有的恢複期患者的肺功能都有快速提升，但之後又有顯著、緩慢的下降，而且下降趨勢快于沒有罹患過新冠的人群。
做個小結：COVID-19康複者出院後2年肺功能的變化軌迹大緻分為兩個人群和兩個階段，即3-4分組的中重症康複者和5-6分組的危重症康複者的兩個人群，均經曆肺功能恢複和下降的兩個階段；急性期使用激素治療是肺功能恢複階段的獨立保護因素；疾病嚴重程度和急性期治療對以TLC和DLco為主的肺功能下降階段無影響，其年下降率均超過一般人群（TLC: 220ml vs 44.0ml; DLco: 0.2mmol/min/kPa vs 0.04mmol/min/kPa）。
同時也觀察了COVID-19康複者呼吸困難情況變化：發現6個月随訪和1年随訪時，危重症康複者中呼吸困難的比例顯著高于中重症康複者；不同疾病嚴重程度的COVID-19康複者中呼吸困難的比例随時間逐漸下降；但生活品質在随訪過程中無明顯變化。
活動能力的變化：出院後6個月，危重症康複者的活動能力顯著低于中重症康複者；不同疾病嚴重程度康複者的活動能力随時間逐漸提升；危重症康複者較中重症康複者的活動能力提升更多；多因素分析結果顯示，高齡、女性是影響康複者活動能力的獨立危險因素。
肺功能變化對COVID-19康複者活動能力的影響：肺功能的輕度變化對活動能力無明顯影響，在肺功能明顯下降時，即FVC% pred或TLC% pred>5%，DLco% pred>10%時，6MWD有數值上的下降（但無統計學差異），說明肺功能的顯著改變會影響綜合的心肺功能，但目前觀察到的肺功能變化對康複者生活品質未見顯著影響。
對這項COVID-19恢複期肺功能變化的研究做個總結：中重症和危重症COVID-19康複者恢複期肺功能變化大緻分為肺恢複和下降兩個階段，危重症康複者肺功能水準持續低于中重症康複者；出院後第1年肺功能呈恢複趨勢，危重症康複者肺功能恢複程度更明顯，急性期使用激素可促進肺功能恢複；出院後第2年，COVID-19康複者的肺功能年下降率較一般健康人快，且與初始疾病嚴重程度無關，亟需關注，還需要進一步研究。
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作者介紹
曹彬
中日醫院呼吸與危重症醫學科（PCCM）主任；國家呼吸醫學中心副主任；中國醫學科學院呼吸病學研究院副院長；學術任職：中國醫學科學院學術咨詢委員會學部委員；中華醫學會呼吸病學分會候任主任委員；中國抗癌協會第一屆惡性良性腫瘤呼吸病學專業委員會主任委員；國際流感和呼吸道病毒感染學會(ISIRV) 委員；Clinical Respiratory Journal副主編；《中華結核和呼吸雜志》副主編。
張慧
現就讀于首都醫科大學呼吸病學專業，醫學博士在讀，師從曹彬教授，目前于中日友好醫院呼吸與危重症醫學科臨床學習，曾發表SCI 1篇、中文核心期刊3篇。
王業明
博士。中日友好醫院呼吸與危重症醫學科醫師。主要研究方向為流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多種SCI雜志發表多篇論文。作為課題骨幹參與科技部重點研發、傳染病重大專項以及H7N9應急專項等多項課題。
本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理自 CTS 2022，感謝曹彬教授的審閱修改！
* 文章僅供醫療衛生相關從業者閱讀參考
本文完
責編：Jerry