沈琳教授：信迪利單抗成功問鼎一線食管鱗癌适應證，高品質ORIENT-15彰顯非凡“食”力

本文來自于惡性良性腫瘤資訊

2022年6月20日，信迪利單抗聯合化療正式獲國家藥品監督管理局(NMPA)準許，用于不可切除的局部晚期、複發性或轉移性食管鱗癌的一線治療。此次獲批是基于全球多中心、随機、對照、雙盲Ⅲ期ORIENT-15的良好研究結果[1]。ORIENT-15是首個由中國專家引領的免疫一線治療食管鱗癌的國際多中心臨床試驗并獲得全人群獲益，同時該研究入選“2021 ESMO具有改變臨床實踐潛力的突破性研究”，成為中國唯一入選研究，表現亮眼。特邀ORIENT-15研究leading PI、北京大學惡性良性腫瘤醫院沈琳教授基于中國食管癌的治療現狀，暢談ORIENT-15研究亮點與價值以及食管癌免疫治療發展新動向。

ORIENT-15研究立足中國，放眼全球，信迪利單抗聯合化療生存獲益創曆史新高

沈琳教授：食管癌在大陸是高發惡性良性腫瘤，2020年全球癌症統計報告顯示，中國食管癌新發和死亡病例數均占全球的一半以上[2]；這也意味着，若能夠解決中國食管癌問題，就能解決世界食管癌難題。ORIENT-15是一項以中國食管癌人群為主，同時又放眼全球的多中心Ⅲ期臨床研究。

在2021年ESMO大會上，ORIENT-15研究[1]以口頭報告的形式公布了研究結果，信迪利單抗聯合化療一線治療不可切除的局部晚期、複發性或轉移性食管鱗癌臨床獲益顯著。該研究中的化療方案是由研究者自己選擇的化療配伍方案，包括中國臨床實踐中常用的順鉑+紫杉醇方案，以及國外常用的順鉑+5-氟尿嘧啶方案，即無論是基于國外的臨床實踐基本，還是中國的臨床實踐基本，兩種化療方案均獲得了非常好的療效。與安慰劑聯合化療相比，信迪利單抗聯合化療在國際上首次将患者總生存(OS)的絕對值提高了4個月以上（16.7個月 vs 12.5個月，HR=0.63），這在目前PD-1單抗一線治療晚期食管鱗癌臨床研究中可謂創下曆史新高，且無論PD-L1表達水準高低，所有患者均顯著獲益。這讓我們有充分的信心在食管鱗癌一線治療中使用信迪利單抗聯合化療方案。

ORIENT-15研究作為一項國際多中心Ⅲ期臨床研究，将對國内和國際食管癌一線治療臨床實踐均産生非常重要的影響，該研究結果已于4月份在《英國醫學雜志》(BMJ)雜志發表[3]，表明該研究及其良好的研究結果得到了全球認可；此外，在4月剛剛結束的中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)指南會上，基于ORIENT-15研究中的良好資料，信迪利單抗聯合化療方案以1A類證據（Ⅱ級推薦）成功列入《CSCO食管癌診療指南（2022版）》[4]，成為晚期食管癌标準一線治療。事實上，更為重要的是信迪利單抗聯合化療切實改變了晚期食管鱗癌患者一線治療的預後。

ORIENT-15研究四大特點，有力彰顯中國引領國際性研究的品質與水準

沈琳教授：盡管大陸是消化系統惡性良性腫瘤高發的國家，但由中國人作為leading PI開展的消化系統惡性良性腫瘤國際性研究較少。ORIENT-15研究選擇食管鱗癌患者作為研究人群，因為鱗癌在大陸食管癌病例中占比95%以上[2,5,6]，同時在全球也是高發的類型，這一設計得到了國際同行的認可。

ORIENT-15研究的開展有以下幾個特點：第一，研究選擇的人群确切，是首個針對食管鱗癌患者的國際性臨床研究；第二，研究兼顧國内和國際臨床實踐标準和需求，貼合臨床實際；第三，經過近二十年的發展，大陸開展的國際多中心臨床研究在接受美國食品藥品監督管理局(FDA)的監察過程中，在品質把控上能夠保證所得到的結論切實可靠；第四，研究資料的分析與總結同樣非常重要。以上四個方面缺一不可，如果忽略其中任何一個，我們都不可能向全球呈現這樣一個高品質的臨床研究。

多因素綜合考量助力免疫聯合化療方案決策

沈琳教授：在臨床實踐中，選擇信迪利單抗或其他PD-1單抗聯合化療時，需要考慮的因素包括病理類型、分期、患者身體狀況、PD-L1表達水準等。對于身體狀況較差的患者，需要調整免疫治療方案，包括劑量調整，以及是否聯合化療等。PD-L1表達水準是非常重要的生物标志物，在臨床治療實踐中也可以發現PD-L1高表達與免疫治療聯合化療的療效密切相關。此外，還有一些特殊情況，例如我們在轉化研究中發現，免疫治療對伴随多個基因擴增，尤其是擴增拷貝數較高的食管癌患者效果不佳。對于這類患者，需要考量其是否能從免疫治療中獲益；若經評估不能獲益，我們則會選用放化療等更适合患者的個體化治療方案。

挑戰與機遇并存，食管癌免疫治療入列圍術期前景看好

沈琳教授：雖然免疫治療在晚期食管癌治療中取得了顯著療效，但是并非所有患者都能從免疫治療中獲益。是以，食管癌免疫治療領域面臨的第一個挑戰即是選擇敏感人群，通過PD-L1表達和基因拷貝數負荷等生物标志物來篩選患者，例如基因拷貝數負荷高可以作為免疫治療排除标準。

第二是探索PD-1單抗耐藥後的二線及後線治療方案，目前這方面研究開展得如火如荼，包括針對EGFR amplification的靶向治療，以及細胞周期調控、表觀調控和抗血管生成治療等，這些治療政策能否使PD-1單抗治療失敗後的患者獲益，尚需進一步探索。

第三，盡管通過放療或手術治療能夠使部分早中期患者獲得治愈，免疫治療也可以進一步延長晚期食管癌患者生存期，但目前食管癌總體治愈率還非常低。“健康中國2030”規劃綱提出将惡性良性腫瘤患者5年生存率提高15%的目标。要實作這一目标，應針對早中期、局部晚期患者采用綜合治療手段，而圍術期免疫治療可能會大幅度提高這些患者的5年生存率和治愈率。相信免疫治療會為食管癌治愈帶來機遇，也希望未來國内外能夠開展更多食管癌圍手術期免疫治療研究，包括免疫與放療等的聯合，目前一些Ⅱ期研究結果顯示免疫治療在這方面非常有潛力，我對此充滿期待。

參考文獻

[1] Lin Shen, Zhihao Lu, Junye Wang, et al. Sintilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell cancer: First Results of the Phase 3 ORIENT-15 study. 2021 ESMO, LBA 52.

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021;71(3):209-249.

[3] Zhihao Lu, Junye Wang, Yongqian Shu, et al. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ, 2022;377:e068714.

[4] 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南（2022版）.

[5] Arnold M, Ferlav J, van Berae Henegouwen MI, et al. Global burden of oesophageal anogastric cancer by histology and subsite in 2018. Gut, 2020;69: 1564-71.

[6] 毛友生,高樹庚,王群,等.中國食管癌臨床流行特征及外科治療概況大資料分析[J].中華惡性良性腫瘤雜志，2020, 42(3)：228-233.