血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）是一種起源于濾泡輔助T細胞（TFH）的侵襲性外周T細胞淋巴瘤（PTCL），近年來，AITL的發病率在亞洲地區呈現逐漸上升趨勢1。目前，AITL一線化療效果欠佳，複發率高2，患者預後較差，且已有研究證明AITL預後可能與EB病毒（EBV）息息相關3。是以，臨床上迫切需要針對新型潛在靶點的藥物，以改善AITL患者的臨床結局，為患者帶來持續獲益。
核輸出蛋白1（XPO1）是一種輸出受體，負責數百種蛋白質和多種RNA的核質轉運，在人類惡性惡性良性腫瘤中經常過度表達和/或突變，并作為緻癌驅動因子發揮作用。是以，抑制XPO1介導的核輸出是一種新型且獨特的治療政策4。塞利尼索（商品名：希維奧®）是全球首個獲批上市的口服選擇性核輸出蛋白抑制劑（SINE），含塞利尼索的治療方案已獲得美國國立癌症綜合網絡（NCCN）/中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）/歐洲惡性良性腫瘤内科學（ESMO）血液惡性良性腫瘤指南的重磅推薦用于治療多發性骨髓瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），為衆多血液惡性良性腫瘤患者帶來了有效緩解。值此之際，醫脈通特邀安徽省惡性良性腫瘤醫院胡貴茂教授分享塞利尼索治療AITL的病例體會，中國科學技術大學附屬第一醫院丁凱陽教授對該病例進行點評！
AITL一例
患者，男，59歲，2020年7月發現颌下包塊，進行性增大，伴有發熱症狀，外院活檢病理提示AITL。
患者基線特征
- 體格檢查：雙側頸部、腋窩、腹股溝可觸及數枚腫大淋巴結，較大直徑約2cm，質軟，無壓痛，活動度尚可。
- 實驗室檢查：血正常：WBC 4.96×109/L、Hb 114 g/L、PLT 312×109/L；LDH 150 IU/L；β2-MG 2.83 mg/L；EBV-DNA 陽性，1.32E+03 copies/ml；HBV-DNA <20 copies /ml；骨髓細胞學、免疫分型、骨髓病理：未見淋巴瘤浸潤。
- 病理檢查：（左側腋窩）淋巴結淋巴細胞增生，以T淋巴細胞增生為主。免疫組化結果（IHC20-16787）：CD3（+），CD5（+），CD20（少數B細胞+），PAX-5（少數B細胞+），PD-1（+10%），CD21（濾泡樹突網+），CXCL-13（+），Bcl-2（+/-），Bcl-6（+/-），Ki-67（+30%）。
- 影像學檢查：雙側颌下、颏下、咽旁、頸部、鎖骨上、雙側腋窩、左側胸肌後方、雙側肺門、縱隔、腹盆腔及雙側腹股溝區多發腫大淋巴結伴FDG代謝增高竈；口咽部結節狀FDG代謝增高竈；右肺中葉小結節竈，FDG代謝未見增高；肝囊腫；右腎小結石；前列腺鈣化竈；腦顯像FDG代謝未見明顯異常。
臨床診斷：AITL IIIB期 年齡調整的國際預後指數（aa-IPI）：2分，中高危組，EBV陽性
一線治療
- 2020年11月-2021年2月依托泊苷聯合環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（ECHOP方案），1個療程；西達本胺聯合ECHOP方案，共5個療程，中期療效評估為部分緩解（PR）。
- 治療後，雙下肢疼痛、低熱，影像學顯示新發病竈疾病進展（PD）。
二線治療
- 2021年3月-2021年4月PD-1抑制劑聯合吉西他濱和奧沙利鉑（GemOx）方案，1個療程，療效評估為PD。
- 治療後，高熱、肺部感染合并胸腔積液。
三線治療
- 2021年5月-2021年7月brentuximab vedotin（BV）聯合吉西他濱、順鉑和地塞米松（GDP方案），共2個療程。
- 治療後，兩肺多發發炎伴雙側胸腔積液、下肢水腫、心衰。
既往方案療效總結：患者既往經曆三線治療，一線正常化療後獲得短暫PR，随後疾病迅速複發，且後續兩線治療效果不佳，對于此例難治性患者後續治療選擇有限。
四線治療
- 塞利尼索（40mg，QW）聯合地塞米松方案，共2個療程，療效評估達完全代謝緩解（CMR），EBV轉陰（見圖1）。
- 影像學評估：雙側頸部、雙側腋窩及雙側腹股溝多發小淋巴結，FDG代謝未見增高，與二線治療前PET-CT結果比較，病竈體積縮小、活性消失，結合病史考慮：符合淋巴瘤化療後CMR改變（見圖2）。
- 不良反應及處理：主要為骨髓抑制，偶有乏力，無其他不适，通過對症支援治療可有效控制；針對患者合并心力衰竭、以及因原發病累及肺部所緻的肺部感染、胸腔積液、予以引流、抗感染、改善心功能等對症支援處理。
圖1. EBV PCR随時間的變化
圖2. 左二：二線治療前PET-CT；右二：四線治療後PET-CT
總結
該患者為既往接受過三線治療，且末線難治的EBV陽性AITL患者。既往使用化療、組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）、PD-1抑制劑、BV等藥物均未能有效控制疾病進展，給予塞利尼索治療2個療程後療效顯著，患者獲得CR，且EBV轉陰，治療期間不良反應可接受。
胡貴茂教授用藥體會
目前臨床上用于AITL的一線治療方案以CHOP或CHOP樣方案為首選，緩解率較高，國内資料為50%~70%。盡管患者緩解率高，但其長期生存率較差，5年總生存（OS）率為30%~40%5。本例EBV陽性AITL患者一線治療時采用了1個療程ECHOP方案和5個療程西達本胺聯合ECHOP方案，中期評估獲得PR，但該緩解不具持續性，疾病進展迅速，二線及三線治療後，疾病依然處于進展狀态。考慮到既往暴露于正常化療、HDACi、PD-1抑制劑和BV等藥物均未取得良好療效，我們将目光投向新型小分子靶點藥物，一項基礎研究顯示，通過抑制XPO1可阻斷HBV、HPV等病毒顆粒的核輸出，發揮抗病毒作用6，作為全球首個獲批上市的口服SINE，塞利尼索已被美國食品藥品監督局（FDA）準許用于彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），且有臨床研究報道其在PTCL/NK/T淋巴瘤患者中均顯示出良好的抗淋巴瘤活性。綜合以上各種考量，在四線治療時給予患者2個療程塞利尼索聯合地塞米松方案，療效評估達CMR，EBV轉陰，且耐受性良好，不良反應可控。此為一次良好的臨床實踐，期待未來塞利尼索能為更多患者帶來生存獲益！
丁凱陽教授點評
AITL是一種具有複雜組織學特征和獨特生物學特征的PTCL5，患者預後較差，暫無标準治療方法。研究發現，感染EBV對包括AITL在内的T細胞淋巴瘤（TCL）患者臨床結局有負面影響，EBV陽性TCL患者的3年總生存率為43.3%，而EBV陰性TCL患者為68.6%（P=0.01）6。是以，對于EBV陽性的AITL患者而言，亟需探索新型治療靶點，以找到合适的治療方案，提高治療緩解率，延長患者持續緩解時間。
塞利尼索作為全球首個獲批上市的口服XPO1抑制劑，通過抑制XPO1，促使p53等多種惡性良性腫瘤抑制蛋白的核聚集和其他生長調節蛋白的核内儲留和活化，并下調細胞漿内c-myc等緻癌蛋白mRNA水準，影響包括NF-κB、p53、BCL-2家族在内的多條信号通路，誘導惡性良性腫瘤細胞凋亡7。在一項納入11例R/R TCL和NK/T細胞淋巴瘤患者（其中5例為AITL患者）的開放标簽、I期臨床研究中，篩選合格的患者接受遞增劑量口服塞利尼索聯合地塞米松、異環磷酰胺、卡鉑和依托泊苷（DICE）方案治療，研究結果顯示，患者ORR達91%，CR率達82%8。綜上，塞利尼索在包括AITL患者在内的PTCL患者中具有良好的抗惡性良性腫瘤活性。
本例AITL患者具有既往3線複發且末線難治、中高危、EBV陽性、伴心衰，以及預後不良等治療難點，綜合患者整體狀況和既往用藥情況，采用塞利尼索聯合地塞米松方案，患者獲得了良好的療效及安全性，2個療程後療效評估達CMR，且EBV轉陰。由此可見，塞利尼索作為全新機制的藥物，在AITL患者體内發揮出了有效的抗病毒及抗淋巴瘤活性，使患者獲得有效緩解。希望未來塞利尼索能解決更多亟待滿足的臨床需求，惠及更多患者！
胡茂貴 教授
- 安徽省惡性良性腫瘤醫院血液科副主任醫師
- 安徽省抗癌協會血液病轉化醫學專委會委員兼秘書
- 安徽省合肥市醫學會血液病分會委員
- 安徽省漿細胞疾病聯盟理事
- 多次參加國内外學術交流并大會發言
- 國内外期刊發表論文數篇
丁凱陽 教授
- 博士、主任醫師 、副教授、碩導
- 中科大附一院西區血液惡性良性腫瘤科主任
- 中科大附一院血液科、淋巴瘤/骨髓瘤亞專科主任
- 中華醫學會血液學分會淋巴細胞疾病學組委員
- 中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員
- CSCO抗淋巴瘤聯盟委員
- 中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專委會淋巴瘤學組委員
- 中國老年醫學學會血液學分會淋巴瘤委員會委員
- 安徽省血液學分會候任主委
- 安徽省醫師協會血液學分會常委
- 安徽省淋巴瘤專科聯盟理事長
- 安徽省抗癌協會血液惡性良性腫瘤學分會副主任委員
- 安徽省抗癌協會血液病轉化醫學專委會主任委員
- 獲省級科技進步二等獎2項，專長：淋巴瘤/骨髓瘤診治，白血病及出凝血疾病診治。
以上觀點系專家臨床診斷經驗，文章中所涉及的案例為教學案例且已進行匿名化處理。
注：希維奧®為塞利尼索商品名。2021年12月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許了德琪醫藥的塞利尼索的新藥上市申請，通過與地塞米松聯用，治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調節劑以及一種抗CD38單抗難治的複發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）。
2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）準許塞利尼索治療二線以上彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索還獲得多國準許，用于治療複發難治性DLBCL患者。
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參考文獻：
[1]. 代爽,等. 白血病·淋巴瘤,2021,30（10）:630-633.
[2]. 石筱,等. 實用惡性良性腫瘤雜志,2021,36（5）:462-467.
[3]. Lee WJ, et al. J Am Acad Dermatol. 2019 Oct;81（4）:989-997.
[4]. Azizian NG, et al. J Hematol Oncol. 2020 Jun 1;13（1）:61.
[5]. 李婷婷,等. 中華血液學雜志. 2020;41（11）:915-920.
[6]. Lunning MA. Blood. 2017 Mar 2;129（9）:1095-1102.
[7]. Wang AY, Liu H. The past, present, and future of CRM1/XPO1 inhibitors. Stem Cell Investig. 2019 Feb 25;6:6. doi: 10.21037/sci.2019.02.03.
[8]. Tiffany Tang , et al. Haematologica. 2021 Dec 1;106（12）:3170-3175.
編輯：Hui-Y
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排版：siqili
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