容易破裂并導緻不良心髒事件的冠狀動脈斑塊具有斑塊負荷大、脂質含量高和纖維帽薄的特點。大量研究已經證明他汀類藥物可以有效阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑也是近年來受關注很多的一類降脂藥物。
據2019年釋出的《血脂異常基層診療指南(2019年)》提供的資料，目前已知PCSK9抑制劑具有強大的降膽固醇作用，可降低LDL-C達50％～70％。
那麼如果在他汀治療中添加PCSK9抑制劑，對斑塊負荷和成分會産生怎樣的影響？第71屆美國心髒病學會年度科學會議（ACC.22）上就公布了這樣一項研究成果。
雙盲設計的PACMAN-AMI研究針對因急性心肌梗死（AMI）接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者，利用多模态冠脈内影像評估PCSK9抑制劑阿利西尤單抗（alirocumab）對冠狀動脈粥樣硬化的作用，從影像學角度提供了阿利西尤單抗在這類需強化降脂患者中對斑塊形态、容積的影響。該研究結果同步刊載于《美國醫學會雜志》（JAMA）。
截圖來源：JAMA
PACMAN-AMI研究是一項雙盲、安慰劑對照、随機臨床試驗，于2017年5月9日至2020年10月7日納入300例急性心肌梗死行PCI的患者，随訪至2021年10月13日。
入組患者在PCI後被随機配置設定至：每兩周一次注射阿利西尤單抗組（150 mg，n=148）或安慰劑組（n=152），入組患者同時接受高強度他汀治療（瑞舒伐他汀，20mg）。
在基線和52周時，連續對兩個非梗死相關動脈行血管内超聲（IVUS）、近紅外光譜成像技術（NIRS）和光學相幹斷層掃描技術（OCT）檢查。
研究主要終點為IVUS測量的動脈粥樣硬化體積百分比的變化；兩個次要終點為NIRS測量的4 mm内最大脂質核心負荷指數和OCT測量的最小纖維帽厚度的變化。
針對研究納入的300例随機患者[平均年齡58.5歲；56例（18.7%）女性；平均低密度脂蛋白膽固醇水準為152.4 mg/dl]，對其中265例（88.3%）患者的537條血管中進行了連續成像。
主要結果
動脈粥樣硬化體積百分比
52周時，阿利西尤單抗組動脈粥樣硬化體積百分比平均變化為-2.13%；安慰劑組為-0.92%[組間差異 1.21%（95%CI, 1.78%to 0.65%）, P
4 mm内最大脂質核心負荷指數
阿利西尤單抗組4 mm内最大脂質核心負荷指數的平均變化為-79.42；安慰劑組為-37.60 [組間差異 41.24（95%CI, 70.71 to 11.77）; P=0.006]。
最小纖維帽厚度
阿利西尤單抗組最小纖維帽厚度的平均變化為62.67 μm；安慰劑組為33.19 μm [組間差異29.65 μm（95%CI, 11.75-47.55）; P=0.001]。
阿利西尤單抗組患者不良事件發生率為70.7%；安慰劑組為72.8%。
研究結論
在急性心肌梗死患者中，與安慰劑相比，在高強度他汀類藥物治療的基礎上，每兩周皮下注射一次阿利西尤單抗，52周後，非梗死相關動脈粥樣斑塊體積百分比的平均變化顯著降低，非梗死相關動脈的冠狀動脈斑塊明顯消退，但仍需要進一步的研究了解阿利西尤單抗是否能改善該類人群的臨床結果。
靶向PCSK9
PCSK9是肝髒合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結合并使其降解，進而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。
PCSK9抑制劑是近年血脂領域的研究熱點。通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL-C的清除。
目前臨床應用日漸廣泛的PCSK9抑制劑（依洛尤單抗、阿利西尤單抗）都屬于單克隆抗體，以此抑制PCSK9活性，進而發揮強大的降膽固醇作用。
不僅如此，2017年結束的FOURIER研究以及次年公布的ODYSSEY-CV outcomes研究證明在他汀治療基礎上應用PCSK9抑制劑，具有更強大的降膽固醇療效以及更為顯著的降低ASCVD事件的作用，為其廣泛臨床應用奠定了堅持的基礎。
目前除單抗類PCSK9抑制劑外，多項創新藥物研究旨在通過影響PSCK9功能或表達，進而降低LDL-C水準。
在抑制PCSK9功能發揮方面，目前基于小分子藥物、肽拟似物、類抗體藥物（adnectin）甚至是疫苗的相關臨床試驗正在積極展開。
在幹擾PCSK9表達方面，目前基于反義寡核苷酸藥物（ASO）、小幹擾核糖核酸（siRNA）療法甚至是CRISPR基因編輯技術（目前研究中主要編輯的靶點為PCSK9和ANGPTL3）的相關臨床試驗也正在不斷探索。
值得一提的是其中的小幹擾核糖核酸（siRNA）——Inclisiran，因使用簡便，一年隻需注射兩針；且降膽固醇作用強，一年打兩針就可以使膽固醇降低50%以上而更受關注。
此前公布的兩項3期臨床研究（ORION系列研究）的結果證明：應用Inclisiran治療可以使LDL-C降低50%以上。該藥物降膽固醇效果可以與PCSK9抑制劑相媲美，并且一次注射用藥其療效可以持續半年，這一結果足以令人振奮。
對于具有動脈粥樣硬化心血管疾病或具有相同風險因素的患者而言，每6個月1次皮下注射Inclisiran，不僅可降低患者LDL-C水準達50%，且患者非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯以及脂蛋白(a)的水準也可發生顯著降低。
根據這些研究結果，目前歐洲和美國藥品監管部門已經準許Inclisiran在高膽固醇血症以及混合型血脂異常特定類型的成人患者中的應用。
在中國，2021年7月中國首例Inclisiran注射在海南博鳌完成。
美中不足的是迄今為止尚沒有關于該藥的臨床終點随機臨床試驗。
基于siRNA藥物Inclisiran相對較長的持續作用時間以及相對便利的給藥方式，目前圍繞其在不同特征患者中的療效探索也正在開展中。
EHJ重磅綜述降脂新時代！
今年早些時候，《歐洲心髒雜志》（EHJ）發表重磅綜述。論文指出，目前降脂治療的藥物發展與治療理念正在經曆巨大變革！
截圖來源：European Heart Journal
作為血脂管理的基石，既往他汀類藥物在動脈粥樣硬化疾病的治療一直發揮相當重要的作用。
而随着給藥劑型、不同作用靶點的創新藥物不斷問世，未來心血管疾病患者的全程血脂管理有望更加便捷和高效！針對其他血脂異常通路治療靶點的創新藥物、創新療法也将為更合理、更良好的控制動脈粥樣硬化的發生和發展帶來希望。
降脂治療，未來可期！