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由澳洲蒙納士大學李健教授實驗室領頭的合作團隊近期在《自然·通訊》雜志上線上發表論文，首次報道了新一代多肽類抗生素F365（QPX9003）的研發曆程。這是自60多年前多黏菌素首次應用于臨床治療以來，第一個對多重耐藥革蘭陰性菌具有高治療指數（Therapeutic index）的多肽類新藥，具有巨大的潛力和應用前景。該藥物目前已授權于美國Qpex Biopharma制藥公司，由其在美國開展的臨床I期實驗即将完成。
本世紀以來，細菌耐藥性已成為全球人類健康的巨大威脅。多重耐藥菌感染的急劇增加使抗生素藥物面臨嚴峻挑戰，尤其是緻命的多重耐藥革蘭陰性菌感染，已嚴重威脅人類健康，成為全球面臨的重要醫學難題。目前，多黏菌素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的最後一道防線。
多黏菌素于上世紀40年代首次發現，是由多黏類芽孢杆菌産生的一種脂肽。多黏菌素B（polymyxin B）和黏菌素（colistin）于上世紀50年代末首次應用于臨床治療。然而，多黏菌素在安全性（腎毒性和急性毒性）、藥代動力學（肺部的低藥物暴露量，易與肺表面活性物質結合）和功效方面（治療肺部感染時的低效）存在缺陷，嚴重限制了臨床應用。是以，亟需開發安全、高效的新抗生素。
蒙納士大學李健教授團隊利用化學生物學手段系統地改變了多黏菌素分子結構中的多個非保守位置，首次實作治療功效與毒性的分離，成功開發出新一代多肽類抗生素F365（QPX9003）。動物實驗證明F365能安全、有效治療多重耐藥革蘭陰性菌引起的感染， 特别是肺部感染。研究團隊巧妙地應用多重構效模型（結構-殺菌活性-腎毒性-急毒-藥代），理性設計藥物分子，運用系統藥理學解析抗生素殺菌和毒性機制，這些方法為開發新型高效安全抗生素提供了新思路。
▲多黏菌素的化學結構和脂肽設計政策。（a）多黏菌素結構；（b）多黏菌素B和細菌脂多糖分子互相作用模型；（c）根據多重構效模型（結構-殺菌活性-腎毒性-急毒-藥代）設計新型多肽類抗生素的政策；（d） F365和細菌脂多糖分子互相作用模型。（圖檔來源：參考資料[1]）
李健教授團隊通過多黏菌素構效模型的系統分析，發現N-端脂肪酰基，3位二氨基丁酸（Dab）殘基和6、7位氨基酸殘基在天然多黏菌素中是可變的。通過整合化學生物學研究、理性藥物設計、全化學合成和先導化合物優化得到脂肽F365，研究團隊發現适當降低6、7位殘基的疏水性，縮短3位氨基酸殘基側鍊，用2,4-二氯苯甲酰基替代N-端辛酰基可以顯著減少腎毒性和急性毒性，減弱與肺表面活性物質結合能力并提高殺菌活性。
▲小鼠的腎毒性、急性毒性以及多黏菌素和先導化合物的體外活性。（a） 藥物處理後小鼠腎髒組織病理學結果；（b） 在肺部表面活性物質存在下的MIC值變化；（c） 最大耐受計量；（d） 相對安全指數；（e-g） 多黏菌素B、F287和F365的最小抑菌濃度。 （圖檔來源：參考資料[1]）
實驗證明對于綠膿杆菌和鮑曼不動杆菌，F365的活性比多黏菌素B分别提高2倍和8倍。體外傳代顯示鮑曼不動杆菌對F365的耐藥性低于多黏菌素B。利用小鼠肺炎模型研究表明F365的治療指數顯著提高。F365在小鼠、大鼠和人血漿中的蛋白結合率顯著低于多黏菌素B和黏菌素。在小鼠和大鼠中，F365比多黏菌素B具有更高的全身清除率，更短的半衰期，以及更高的血漿遊離藥物峰值。在大鼠中，F365的尿回收率是多黏菌素B的4倍以上，表明腎髒對F365的重吸收大大減少。由于F365更安全，高劑量下在小鼠肺泡上皮襯液（ELF）中有效藥物暴露量遠高于多黏菌素B和黏菌素， 并且其與肺部表面活性物質幾乎不結合，因而對小鼠模型中多重耐藥革蘭陰性菌造成的肺部感染具有相當好的療效，甚至包括中等多黏菌素耐藥的菌株。
轉錄組學分析表明在多黏菌素和F365處理後，鮑曼不動杆菌基因表達受到了顯著影響。特别是脂肪酸生物合成相關基因的上調程度最高，表明F365可能對細菌細胞膜産生更強的擾動。通過比較多黏菌素和F365對人腎小管上皮HK-2細胞轉錄組影響，發現F365對HK-2轉錄組的幹擾最小，這正與F365低細胞毒性相符。
基質增強表面輔助雷射解吸/電離質譜成像（ME-SALDI-MS）結果顯示，與小鼠腎組織中的多黏菌素B和黏菌素相比，F365的分布、積累和代謝非常不同。總之，低腎髒重吸收和累積使得F365的腎毒性顯著降低。在食蟹猴中進行的14天重複給藥GLP毒理學實驗也證明F365在20 mg/kg/day測試劑量下未觀察到腎毒性，即使在最高測試劑量50 mg/kg/day下也未觀察到急性毒性症狀。
▲多黏菌素和F365在小鼠腎髒分布、積累和代謝的基質增強表面輔助雷射解吸/電離質譜成像。（圖檔來源：參考資料[1]）
該研究成果由李健教授團隊聯合美國Qpex Biopharma公司共同完成，Kade Roberts、朱岩和Mohammad Azad博士為本文共同第一作者。此項長達13年的研究得到美國國立衛生研究院（NIH）、國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和澳洲國家健康和醫學研究委員會（NHMRC）的基金支援。
通訊作者資訊：李健教授是美國微生物科學院院士（Fellow），蒙納士大學生物醫學發現研究所抗生素系統藥理學實驗室主任，長期從事抗感染系統藥理學研究和新藥開發。
參考資料：
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