兒童惡性良性腫瘤藥物何以被人遺忘丨大國造物

第一财經記者專訪之前，王金湖剛剛接受了一位患兒母親的咨詢。

王金湖是浙江大學醫學院附屬兒童醫院血液惡性良性腫瘤中心副主任，這位母親則在為她患惡性良性腫瘤的孩子尋找緩解方法。這位患兒需要的拉羅替尼抑制劑，在國内尚未獲批。近日，受香港疫情影響，唯一的購藥管道被阻斷。在超适應症服藥23天後，患兒惡性良性腫瘤明顯縮小，但現又因為劑型與購藥管道問題，這位母親陷入了困境。

在王金湖看來，這種情況在兒童惡性良性腫瘤領域并不少見。惡性惡性良性腫瘤已成兒童死亡的第二大因素。相比成人惡性良性腫瘤，兒童惡性良性腫瘤類型多且更為複雜。目前兒童惡性良性腫瘤藥物嚴重匮乏，且因臨床研究難度大、周期長，相關藥物研發面臨多重挑戰。

靶向藥匮乏

兒童惡性惡性良性腫瘤有多少種？

上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒血液惡性良性腫瘤科主任醫師袁曉軍接受第一财經記者采訪時說出了幾十種，包含常見的白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤等。

2019年權威醫學雜志《柳葉刀·惡性良性腫瘤學》釋出首份評估兒童和青少年癌症的全球疾病負擔報告，報告分析稱，兒童癌症是繼成人肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌和乳腺癌之後，全球第六大癌症負擔。

中國的情況并不樂觀。2017年全球兒童癌症負擔最高的地區是亞洲和大洋洲。印度的兒童癌症負擔最高，中國位居全球第二。中國每年有3萬-4萬名兒童惡性良性腫瘤患者，但這一公開資料并沒有達成共識，有太多患兒未能被确診并統計在内。

在兒童惡性良性腫瘤的類型分布上，袁曉軍分享了一組資料：白血病占兒童惡性良性腫瘤的30%以上，腦惡性良性腫瘤占比約20%，神經母細胞瘤則占比7%-8%。兒童惡性良性腫瘤的形成原因與成人惡性良性腫瘤不同，大多數兒童惡性良性腫瘤對于傳統化療藥物都比較敏感，再結合手術、放療等治療手段，兒童惡性良性腫瘤的總體預後優于成人。

然而，不同國家間治療效果差異巨大。從治愈率來看，歐美發達國家兒童惡性良性腫瘤的治愈率已達到80%，非洲、印度等資源匮乏地區，治愈率僅為20%。

“大陸兒童惡性良性腫瘤治愈率在逐年提高。中國目前兒童惡性良性腫瘤總體治療現狀和治療情況屬于全球中等水準，部分惡性良性腫瘤的治愈率已經非常接近國際先進水準，但仍有約20%-30%的兒童惡性惡性良性腫瘤，正常治療方案對其效果并不好，即使用盡目前所有的化療、手術和放療等傳統治療方法，仍無法挽救這些孩子的生命，是以迫切需要靶向藥物來助力。”

袁曉軍以“兒童癌王”著稱的神經母細胞瘤舉例，低危患者長期生存率達到90%以上，部分IVs期患者甚至不治療也可以自愈，但高危患者的長期生存率不足30%。現實中70%以上的神經母細胞瘤孩子就診的時候，惡性良性腫瘤已經為III期或四期，屬于惡性良性腫瘤“晚期”。她認為，中國神經母細胞瘤的整體治療水準與國外差距很大的重要原因是缺乏治療這個癌王的靶向藥物。幸運的是，自2022年起，中國神經母細胞瘤兒童已經可以用上專用的靶向藥了，但針對其他更多高危和複發兒童惡性良性腫瘤的藥物研發依舊迫在眉睫。

“單靠手術并不能解決所有問題，很多時候，惡性良性腫瘤藥物比手術可能更重要。有研究者發現，兒童惡性良性腫瘤有它自己的驅動機制，跟成人惡性良性腫瘤驅動的突變基因重合率很低，是以很多針對成人靶點發現的靶向藥、小分子藥都無法直接應用于兒童。”王金湖曾提到。

目前海南博鳌樂城先行區應用的兒童惡性良性腫瘤藥物有三個，達妥昔單抗β于2021年已經獲批上市，司美替尼用于神經纖維瘤病1型，那昔妥單抗用于治療1歲及以上兒童和成人患有複發性或難治性骨髓高危神經母細胞瘤。百濟神州引進的GD2單抗也已認證博鳌樂城先行區研究，最終快速審批，應用于臨床。

根據智慧芽資料顯示，兒童惡性良性腫瘤藥領域全球相關專利約3300件，美國技術密集程度最高。近幾年，中國研發增速較快，排名第二。

商業動力何來

研發兒童惡性良性腫瘤藥物，藥企往往缺乏商業動力。

兒童藥物研究數量少，主要因為兒童惡性良性腫瘤的突變數量比成人少很多，在研發上更耗費成本和時間精力。美國的兒童藥物臨床研究，一般需要8至14年才能出結果，超長周期對企業形成極大壓力。即便是諾華等全球大藥企也會望而卻步。

“兒童惡性良性腫瘤研究嚴重不足，近30年，全球為兒童惡性良性腫瘤開發的新藥僅為個位數。GD2抗體是非常少見的例子。”拾玉兒童公益基金會秘書長李治中在2021年的一場演講中表示：“我在諾華工作過幾年，曾經想做過一個兒童惡性良性腫瘤藥物，但很快被老闆否定掉，說這個沒有市場價值。”

李治中提到的GD2抗體是治療神經母細胞瘤的一種特效藥物。2020年年底，制藥公司Y-mAbs Therapeutics靶向GD2的單抗藥物獲得FDA準許上市，成為全球第三款獲批的GD2抗體藥物。Y-mAbs Therapeutics是一家規模不大的，成立于2015年的公司。

“很多藥在開發初期，都被認為沒有市場價值，直到有小公司做出來，以幾十億的價格被大公司購買。”李治中說：“是以，有沒有市場價值純粹取決于做不做，做出來就有市場價值。”

在2021年，國内制藥企業百濟神州引入了GD2單抗。要知道，百濟神州進入兒童惡性良性腫瘤領域布局的時間并不長，由于商業化前景不明朗，這款藥物的引進一度在公司内部引起争論。

“我們進入兒童惡性良性腫瘤領域也是剛剛開始，先是從發現有需求，然後實作了GD2單抗引進，在引進的過程裡也沒有那麼順利。”百濟神州副總裁劉焰此前接受第一财經采訪時表示：“畢竟作為一家商業公司，從利潤的角度，引進這樣的藥物的确不是為了掙錢。”

目前，在兒童惡性良性腫瘤領域，百濟神州有兩款相關産品，一個是GD2單抗，另一個是CD3-CD19雙特異性抗體，用于治療急性淋巴細胞白血病。

近年來，中國出台了多項指導意見，開始重視兒童惡性良性腫瘤藥的研發，但由于尚未出台具體鼓勵措施，企業對于兒童惡性良性腫瘤藥物的研發依然動力不足，相關的臨床試驗更是少得可憐。

在王金湖看來，兒童惡性良性腫瘤藥的臨床試驗要考慮到更為複雜的内容，包含倫理和知情同意、口服藥物劑型等。例如成人的膠囊制劑，1歲-2歲的兒童無法吞食，需要研發新的劑型，由此成本增高。是以，在臨床試驗的實際操作中，由于兒童人群年齡的特殊性，企業預期的效率可能會受影響。

國内藥企初起步

“政策對藥企還沒有産生直接的幫助。企業如果開發兒童惡性良性腫瘤的新藥，在如何提高效率、降低成本等方面還沒有特别明确的路徑。“李治中評價道。

部分國家已經開始鼓勵難治或複發的兒童惡性良性腫瘤患者參加臨床試驗。王金湖告訴第一财經記者，如果在臨床醫學中心平台上，有多個藥企的多種藥物在做兒童适應症的擴充或開發兒童新藥，那麼兒童就會獲得更多參與新藥臨床試驗的機會。假設一個靶點在兒童惡性良性腫瘤的陽性率為1%，有20種藥在做臨床試驗，患兒就有20%的機會參與到新藥臨床試驗。

他認為中國同樣需要有更多規模較大、水準較高的研究中心作為平台，與藥企、研發機關合作。這樣患者比較集中，能夠提高臨床試驗的效率，降低操作難度。當然，建立比較成熟的兒科臨床試驗的平台需要積極政策來引導。

“藥物能進入臨床實驗，成功當然很好，即使不成功也會留下非常重要的資料，為未來孩子的康複，為未來的孩子長大奠定基礎。”李治中說。

基于兒童臨床研究的難度，用真實世界的資料，即相關的診療資料來補充研究兒童惡性良性腫瘤藥，有望縮短藥物研發周期。

零氪科技進階醫學總監高瑛認為，真實世界資料(RWD)産生真實世界證據(RWE)的過程有利于兒童惡性良性腫瘤藥物研發，幫助提高研發效率，包括研究周期、研究成本都會發生積極的變化。“最大的難度在于真實世界的資料品質。要把現有的資料發揮最大價值，就需要通過資料治理，把診療級别的資料轉變成研究級别資料。”

近年來，國内已經有不少藥企開始在兒童惡性良性腫瘤領域嘗試開拓。君實生物、貝達藥業、正大天晴、恒瑞醫藥、齊魯制藥、複星醫藥等都積極參與其中。

王金湖表示，除了傳統大藥企，在中國還有較多的新銳中小藥企，開始關注和投入到兒童惡性良性腫瘤藥的發展。“引進也好，轉化也好，越來越多的工作在開展。在多方的努力下，中國會慢慢形成良好的研發氛圍，最終實作發現相應問題，都能夠有對應的藥物可用。”