脂肪肝病是多數人眼中營養過剩造成的一種“富貴病”。事實上，消瘦的脂肪肝病患者也很多，占脂肪肝病患者總數的20%。早在1929年，兒科醫師西塞莉·威廉姆斯就發現，加納沿海地區的許多嬰兒會由于提前斷奶而患上營養不良症，盡管這些患病兒童瘦骨嶙峋，卻往往患有嚴重的脂肪肝病。除了營養不良症的患病兒童，神經性厭食症的患者也飽受脂肪肝病的困擾。更加令人詫異的是，依賴禁食實作快速減肥的人群中，脂肪肝病的發病比例也會顯著高于健康人群。
為什麼營養過剩的肥胖人群和營養不良的消瘦人群都會出現脂肪肝病？
“當我們感到迷茫，果蠅總能指引我們前進的方向。”正如2017年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者邁克爾·楊所說，“是果蠅讓我們一次又一次踏上正确的道路。縱使演化的巨輪滾滾向前，我們依然能夠從果蠅身上捕捉到哺乳動物乃至人類的影子。”全基因組測序結果表明，黑腹果蠅與人類基因組的同源程度高達60%，涵蓋77%的人類遺傳病緻病基因，是理想的疾病模型。果蠅幼蟲绛色細胞與人類的肝細胞高度類似，在饑餓刺激下也會積累大量的脂滴，模拟了人類的脂肪肝病，為了解營養不良造成脂肪肝病的臨床表現提供了理想的切入點。正是基于上述同源特性，以及果蠅遺傳學的強大優勢，绛色細胞為營養不良造成脂肪肝病的分子機制研究提供了理想的研究系統。
北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心朱健研究員課題組日前在《分子細胞》線上發表了題為《膳食中的必需氨基酸誘導泛素化修飾以改善脂肪肝病》的研究論文。課題組利用果蠅幼蟲绛色細胞為研究系統，發現必需氨基酸攝入不足是造成營養不良人群患上脂肪肝病的“罪魁禍首”。當必需氨基酸匮乏時，肝細胞中的E3泛素連接配接酶Ubr1會失活，不能催化脂滴保護蛋白Plin2的多聚泛素化降解。Plin2蛋白水準的升高則會抑制肝髒脂肪的分解，進而造成脂肪肝病。
朱健課題組介紹，Ubr1是肝細胞中重要的必需氨基酸受體，但與已知的氨基酸結合蛋白不同，它能夠區分必需氨基酸和非必需氨基酸。7種必需氨基酸（精氨酸、賴氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸）能夠直接結合并激活Ubr1，促使其催化底物Plin2的泛素化降解，進而緩解肝細胞中的脂肪積累。作為兩種支鍊氨基酸，亮氨酸和異亮氨酸激活Ubr1的能力最強。在食物中添加亮氨酸或異亮氨酸，能夠顯著提升果蠅幼蟲對饑餓條件下绛色細胞中脂肪積累的抵抗能力。是以，對于營養不良人群而言，适量補充必需氨基酸，尤其是支鍊氨基酸，對脂肪肝病的預防具有重要指導意義。
作為目前世界範圍内發病率最高的慢性肝病，脂肪肝病嚴重威脅着人類的生命健康。盡管耗費了大量的人力物力财力，目前仍然沒有任何一款脂肪肝病的治療藥物獲批上市。那麼，能否通過激活Ubr1實作脂肪肝病的治療？
朱健課題組發現，必需氨基酸對Ubr1的激活依賴于其自抑制作用的解除。通過解除Ubr1自抑制作用，他們建構了持續激活形式的Ubr1突變體。在沒有氨基酸結合的情況下，持續激活形式的Ubr1突變體也能夠高效催化Plin2的泛素化降解，顯著改善因氨基酸攝入不足造成的脂肪肝病。值得一提的是，通過對分離内含肽技術的改進，他們在小鼠肝髒中實作了持續激活形式的Ubr1突變體蛋白的重組表達。在2周時間内，持續激活形式Ubr1突變體的表達，能夠顯著改善肥胖或高脂飲食導緻的脂肪肝病，促使小鼠肝髒脂肪含量減少40%以上。是以，激活Ubr1可以作為脂肪肝病潛在的治療政策，能夠特異性結合并激活Ubr1的脂溶性小分子有望成為治療脂肪肝病的特效藥。
（光明日報全媒體記者 晉浩天）
來源：光明日報全媒體記者 晉浩天
責編：張永群
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