編者按
2022年美國臨床惡性良性腫瘤學會泌尿生殖系統惡性良性腫瘤研讨會（2022 ASCO-GU）已于2022年2月17-19日在美國舊金山舉行。這是一場泌尿生殖領域的盛會，受到國内外同道廣泛關注。中山大學孫逸仙紀念醫院的劉皓教授為我們分享前列腺癌新型内分泌治療領域的進展。
劉皓教授
中山大學孫逸仙紀念醫院副主任醫師 醫學博士 碩士研究所學生導師
- 美國泌尿外科學會（AUA）國際青年會員
- 歐洲泌尿外科學會（EAU）國際青年會員
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熟練掌握腎結石、輸尿管結石、良性前列腺增生等泌尿外科常見疾病的腔鏡微創手術，專業基礎紮實。主攻泌尿系統惡性良性腫瘤（特别是膀胱癌、前列腺癌和腎癌）的早期診斷、個體化全程治療和微創泌尿外科技術。
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曾獲“中山大學優秀臨床帶教老師”稱号。先後主持和參與多項國家和省級課題研究，獲廣東省科學技術進步獎一等獎一項。
新選擇——恩紮盧胺治療mHSPC獲益顯著
内分泌治療是前列腺癌全身治療的基石。恩紮盧胺（ENZA）作為新一代的雄激素受體拮抗劑，可以強效抑制雄激素受體的信号通路，是以對前列腺癌有強效的抑制作用。近年的循證醫學證據包括AFFIRM研究、PREVAIL研究、PROSPER研究和ARCHES研究陸續證明了将恩紮盧胺在前列腺癌的不同階段都有很好的療效。根據這些研究的結果，将恩紮盧胺的應用時機提前，可以取得更長的治療有效時間、延長患者的總體生存時間。本次ASCO-GU大會上，公布了ARCHES研究事後分析結果。
Abs 115丨ARCHES試驗事後分析：接受ENZA+ADT治療的mHSPC患者，根據高/低惡性良性腫瘤負荷以及進展為mHSPC（初診為M0）或新診斷為mHSPC（初診為M1）進行分層的OS
ARCHES（NCT02677896）研究中，與安慰劑+雄激素剝奪治療（ADT）相比，ENZA+ADT改善了轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的影像學無進展生存期（rPFS）、總生存期（OS）以及其他關鍵次要終點。最終OS結果證明ENZA+ADT的長期生存獲益（HR 0.66；95% CI：0.53-0.81；p＜0.0001）。本文根據疾病負荷，以及首次診斷為局限性前列腺癌（M0）、進展至M1或新診斷的mHSPC進行分層，對OS進行事後分析。
ENZA組中位治療時間為40.2個月，安慰劑組為13.8個月。包括交叉治療患者在内，安慰劑組401例（69.6%）的患者後續接受延長生命的治療。在所有疾病負荷和M0/M1人群中，ENZA+ADT組的OS獲益與整體人群相似。除安慰劑組高瘤負荷患者（45.9個月；95% CI：40.1-NE）或高瘤負荷+M1人群（43.4個月；95% CI：36.4-49.7）以及ENZA+ADT組高瘤負荷+M0人群（54.2個月；95% CI：54.2-NE）外，大多數患者的中位OS未達到。
圖1 ARCHES研究事後分析結果
目前國外也有針對圍手術期高危患者使用恩紮盧胺是否可以降低其生化複發或者臨床複發的風險的臨床研究正在進行中。但是随着這一類研究的适應症進一步前移，需要更長的随訪時間證明其對延遲生化複發和臨床複發的療效，我們還要等待進階别的循證醫學證據支援。
新紀元——晚期前列腺癌跨入三聯療法時代
在今年的ASCO-GU會議上，多項前列腺癌的不同模式聯合治療的Ⅲ期臨床研究公布了結果。其中ARASENS研究顯示ADT+新型内分泌治療+多西他賽（DOC）化療三聯療法在mHSPC患者中應用的疾病控制效果優于使用ADT+多西他賽化療的雙聯療法，可以進一步延長rPFS和總生存時間。此外，PRESIDE研究也進一步顯示了在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在恩紮盧胺治療失敗後，二線采用多西他賽化療時繼續應用恩紮盧胺較單純使用多西他賽可以進一步改善rPFS。
Abs 15丨PRESIDE研究：一項評價DOC+潑尼松龍（PDN）+ ENZA治療未接受化療且經ENZA治療出現進展的mCRPC患者的療效和安全性的随機、雙盲、安慰劑對照、IIIb期試驗
PRESIDE研究（2014年12月至2020年4月）入組了既往未接受過化療的mCRPC患者，這些患者在接受促黃體生成素釋放激素(LHRH)激動劑/拮抗劑(ADT)治療期間或雙側睾丸切除術後出現疾病進展。患者在第1階段(P1)接受開放性ENZA(160 mg)+ADT。從基線至第13周PSA緩解≥50%且随後進展的受試者有資格參加第2階段(P2)。P2患者接受DOC(75 mg/m2)、PDN(10 mg)和ADT，并随機接受ENZA(160 mg)或安慰劑。主要終點為P2的無進展生存期（PFS）（從随機化至影像學/臨床進展或死亡）。次要終點包括至PSA進展時間（TTPP）[增加≥25%；絕對增加≥2ng/mL]和P2的PSA緩解。
結果提示，ENZA組的中位PFS高于安慰劑組（9.53個月 vs 8.28個月），與安慰劑組相比，ENZA組顯著延遲TTPP（8.44 vs. 6.24個月，HR 0.58；95%CI：0.41-0.82；p=0.002），并改善任何時間的PSA緩解(55.9% vs 37.0%)。P1組有46例(6.7%)死亡，P2組有20例(ENZA：9.6% vs 安慰劑：5.2%)。P2組有264例(97.4%)患者發生治療相關不良事件(TEAE)[ENZA：n=133(97.8%)；安慰劑：n=131(97.0%)]。
在mHSPC階段采用三聯療法，在2021年PEACE-1研究的2x2析因分析也證明了類似的結果。但值得注意的是，PEACE-1研究和ARASENS研究的對照組均為ADT+多西他賽化療。根據CHAARTED研究，多西他賽化療的主要獲益人群是高瘤負荷的人群，是以多西他賽化療是否适用于所有mHSPC患者目前仍然存在争議。
PEACE-1研究顯示盡管三聯治療在高瘤負荷和低瘤負荷的患者均降低進展風險，可以延長高瘤負荷患者的總生存期，但是在低瘤負荷患者中并不能延長總生存期。在本次會議上公布的網絡荟萃分析也顯示三聯療法的不良反應也相對較多，這也提醒臨床醫生應衡量治療的獲益和風險。
Abs 132丨mCSPC的一線治療選擇：系統綜述和網絡荟萃分析（NMA）
該NMA包含9項試驗（23篇文獻），涉及9種不同的治療方法。當與阿比特龍聯合潑尼松-ADT（AAP-ADT；HR 0.58,95% CI：0.44-0.76；排名5）、阿帕他胺（APA）-ADT（HR 0.63,95% CI：0.46-0.87；排名4）、TAK-ADT（HR 0.55；95% CI：0.36-0.84；排名6）以及恩紮盧胺（E）-AAP-ADT（HR 0.70,95% CI：0.51-0.97；排名3）治療方案相比，AAP-D-ADT（排名1）的rPFS顯著改善，但與E+ADT（排名2）未觀察到顯著差異。
與D+ADT（排名6）相比，AAP-D-ADT（HR 0.75,95% CI：0.59-0.95；排名2）、E-AAP-ADT（HR 0.68，95% CI：0.48-0.97；排名1）和AAP-ADT（HR 0.82,95% CI：0.70-0.96；排名3）的OS改善。然而，大多聯合治療的比較在OS方面無統計學意義。
同樣，在高瘤負荷患者中，AAP+D+ADT（排名1）較AAP-ADT，APA-ADT，E-ADT和D-ADT顯著改善rPFS。然而，在OS改善方面，不同療法之間無顯著差異。與其他療法相比，E-ADT（排名1）改善了低瘤負荷患者的rPFS，但無OS差異。在預先指定的亞組間進行比較時，不同治療方案之間未觀察到顯著差異。此外，與其他治療方案相比，AAP+D+ADT被列為最不安全的，3級AEs風險顯著增加。
目前NMA表明，三聯療法最可能改善rPFS和OS，但毒性增加。對于低瘤負荷老年患者而言，雙聯組合仍可能是最佳方案。
ARCHES研究結果顯示無論惡性良性腫瘤負荷，患者都可以從ADT聯合恩紮盧胺治療中獲益。是以以ADT+新型内分泌治療作為對照組的随機對照研究可能可以給我們帶來更多治療思路。結合大陸醫生和患者的不同治療方式的接受程度的現狀，三聯療法是否适合全面應用于mHSPC患者還有待進一步的探讨。
mCRPC是一種高度異質性的疾病，單一方法治療的獲益有限。是以，近年多項研究都對聯合治療的療效進行了探讨，目前我們得到的主要是聯合治療在rPFS獲益的證據，但是總生存期還沒有獲益的證據。是以在mCRPC階段是序貫使用不同藥物還是同時聯合使用仍然存在争議，臨床醫生主要擔心同時聯合使用不同藥物可能影響後續治療的選擇和耐受性。PRESIDE研究在mCRPC一線使用恩紮盧胺治療出現疾病進展後，二線采用多西他賽化療的同時繼續聯合使用恩紮盧胺，相對于單純多西他賽化療，可以延長rPFS，這提示持續強效抑制雄激素信号通路對mCRPC的疾病控制仍然具有重要意義，可能不會影響後續的治療選擇和療效，期待最終的總生存期結果可以給我們帶來更多的治療選擇。
随着新型治療藥物不斷進入前列腺癌的臨床應用，聯合治療已經逐漸進入我們的臨床實踐，這可能是克服前列腺癌異質性的重要方法，但多聯聯合治療的獲益與不良反應，目前仍然需要更多的臨床證據證明。
參考文獻：
1. Axel S. Merseburger, Gerhardt Attard, Gunther Boysen,et al. A randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-naïve,metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE[J].2022 ASCO-GU,abstract 15.
2. Andrew J. Armstrong, Taro Iguchi, Arun Azad,et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) treated with enzalutamide (ENZA) + androgen deprivation therapy (ADT) by high or low disease volume and progression to mHSPC (M0 at diagnosis) or de novo mHSPC (M1 at diagnosis): Post hoc analysis of the phase 3 ARCHES trial[J]. 2022 ASCO-GU,abstract 115.
3. Irbaz Bin Riaz, Syed Arsalan Ahmed Naqvi, Waleed Ikram,et al. First-line treatment options in metastatic castration-sensitive prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis[J]. 2022 ASCO-GU,abstract 132.