介紹
長期以來，雖然免疫學和靶向治療在多種惡性良性腫瘤種類上取得了長足的進步，但在胃癌領域，許多PD-1/PD-L1抑制劑療法未能在一線人群中赢得胃癌标準治療的"桂冠"。
CheckMate -649研究的結果是開創性的，打破了關于免疫療法在晚期或轉移性胃癌一線治療中是否具有臨床價值的問題。
總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的雙重益處使納武柳單抗原化療成為中國首個用于晚期或轉移性胃癌的一線免疫療法，并為中國晚期胃癌患者帶來了新的曙光。
近日，惡性良性腫瘤内科邀請了中國惡性良性腫瘤學領域領先研究員、同濟大學東方醫院惡性良性腫瘤學主任李進教授，深入解讀我國晚期胃癌的最新進展和惡性良性腫瘤藥物臨床研發趨勢。
專家簡介
李進教授
主任醫師、教授、博士生導師
同濟大學附屬東方醫院惡性良性腫瘤内科主任
亞洲癌症聯盟（FACO）主席。
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）前會長。
CSCO藥品安全專家委員會主席
北京希思科特臨床惡性良性腫瘤學研究基金會主任
中華醫師協會結直腸癌專業委員會副主任委員
中國醫學繼續教育學會腹部惡性良性腫瘤學專業委員會副主任委員
步驟難，晚期胃癌一線治療難解難題
過去，化療是晚期胃癌的一線标準治療方法，但其生存獲益有限，副作用大，難以滿足患者的臨床需求。而且由于胃的生物學特性容易使胃癌乳糜瀉轉移、梗阻、營養不良，進一步縮短了患者的生存時間。
另一方面，胃癌異質性強，使得靶向和免疫治療的發展變得困難。抗HER2靶向藥物槲醋酸酯是目前唯一獲批的一線靶向藥物，但我國HER2陽性胃癌患者比例僅為12-132例。此外，由于沒有發現胃癌的主要驅動基因，現有的靶向藥物很難從源頭上遏制疾病的發生和發展。
李進教授還認為，上述因素的綜合作用，導緻目前胃癌晚期患者，生存率的差異可能位居所有常見癌症的首位。
"矛""盾"守住，克服胃癌一線治療十年瓶頸
CheckMate-649研究是目前規模最大的随機全球III期研究，也是唯一一項全球III期研究，證明免疫療法與化療為未經治療的晚期或轉移性胃癌、胃食管連接配接或食管腺癌（GC/GEJ/EAC）患者提供顯著的生存獲益，并同時實作OS和PFS益處。
結果3顯示，所有随機人群中晚期或轉移性GC/GEJ/EAC治療患者的OS和PFS獲益，無論是≥PD-L1聯合陽性評分（CPS）為1還是≥5，還是所有随機人群。
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在中國組方面，CheckMate -649納入208例中國大陸患者，預設的中國亞組分析結果4顯示，中國組納武留單阿比德化療的總體益處與全球人群一緻，在OS、PFS、ORR、doR等關鍵資料中觀察到臨床顯著進展。 以及獲得更大收益的趨勢。
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作為CheckMate-649的結果，Navuliyo單藥治療于2021年8月被國家藥物管理局（NMPA）準許用于聯合化療用于一線治療GC / GEJ / EAC，而不限制PD-L1表達。
對此，李進教授評論說，抗癌之路是"抗防禦"，而化療結合納武利尤單抗原的組合給患者既有"矛"又有"盾"——從機制上看，納武裡單抗原的應用等免疫檢查點抑制劑給患者一個強大的"盾牌"，以減少惡性良性腫瘤細胞對身體的傷害， 而通過化療，"矛"的細胞毒性作用，産生協同敏感性、延緩作用和旁觀者作用，起到主動抗惡性良性腫瘤作用。此外，與先前準許用于三線治療的患者相比，接受三線治療并有适應症的患者身體狀況更好，免疫反應更強。此時，應用免疫檢查點抑制劑，更充分地發揮其功效，使患者獲得更多的生存獲益。
同時，李進教授指出，Navuliyu單抗原聯合化療方案獲得準許的另一個重要意義是受益人群廣泛：CheckMate-649研究包括EAC和GEJC，考慮到胃癌的高度異質性特征，在各種疾病部位患有上消化道惡性良性腫瘤的患者， 包括東西方近30個國家和地區的2000多名患者，而中國患者受益符合全球社會，雖然該研究選擇了PD-L1 CPS≥5患者作為人群的主要分析，但最終也取得了全人群OS的結果。HER2 陰性，CPS ≥5;
綜上所述，李進教授認為，納武柳單藥治療獲得先進的GC/EAC/GEJC一線人群适應證書具有裡程碑意義，徹底改變了胃癌乃至整個晚期上消化道惡性良性腫瘤臨床治療的現狀，扭轉了過去比單獨化療隻有HER2陽性患者更有益的模式，将使更多患者受益。
輔助治療，下一個"堡壘"的胃癌"大戰"
随着納武利約單藥治療晚期胃癌一線治療的顯著效果，其在術後輔助治療中的應用也引起了研究者的思考。李進教授表示，胃癌、食道癌等上消化道癌術後輔助治療主要是化療，毒副作用較明顯，與免疫檢查點抑制劑相比，毒副作用的程度是輕便可控。此外，接受補充治療的患者，如身體狀況比後期患者多，可以充分發揮免疫治療的有效性。預計PD-1抑制劑将在未來的上消化道癌術後輔助治療中引起轟動。
在可切除的上消化道惡性良性腫瘤輔助治療領域，Navuriu單藥治療現已獲得免疫療法的第一個适應症 - 五月份，FDA準許其為世界上第一個用于食管癌輔助治療的免疫療法。準許的是基于III期CheckMate-577研究，該研究顯示，在新輔助化療（CRT）後接受手術的食管癌（EC）和GEJC患者中，Navuliyo單藥治療無病生存期（DFS）患者翻了一番（22.4個月對11.0個月，P<0.001），将死亡或複發的風險降低了31%。
以患者利益為導向，引導惡性良性腫瘤醫學未來探索
2020年9月，CheckMate-649研究在ESMO會議上發表，并具有顯着的療效，它回答了關于使用免疫促肺源性化療治療晚期胃癌一線治療的争議，僅在2021年4月16日獲得FDA準許用于胃癌的一線人群适應症，并在四個半月後獲得NMPA準許。
在采訪的最後，李進教授表示，納武力宇單抗原新适應症獲得準許的速度，不僅表明我國創新藥和适應症的審評審批效率大大提高，而且突出了關注患者利益的理念，加快了患者臨床急需的滿足， 和人道的病人護理;未來，這些鼓勵創新的改革舉措将極大地推動我國惡性良性腫瘤創新藥物的研發和臨床研究，開啟消化道等高危癌症診療的新黃金時代。
資源
1、阿萊曼尼、克勞迪娅等2000-2014年癌症生存趨勢全球監測（CONCORD-3）：分析來自71個國家322個基于人群的登記處的37513 025名被診斷患有18種癌症之一的患者的個體記錄。柳葉刀（英國倫敦）第391，10125卷（2018）：1023-1075。
2、HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療中國專家共識（2016年版）3、Janjigian、Yelena Y等。一線nivolumab加化療與單獨化療治療晚期胃癌、胃食管連接配接處和食管腺癌（CheckMate 649）：一項随機、開放标簽的 3 期試驗。柳葉刀（英國倫敦）第398，10294卷（2021）：27-40。
4、林申等晚期胃癌/胃食管連接配接癌/食管腺癌患者的一線納武單抗聯合化療與化療的比較：CheckMate 649中文亞組分析。AACR 2021，示範編号CT184。
5、Kelly， Ronan J等. 佐劑Nivolumab治療食管切除癌或胃食管連接配接癌。新英格蘭醫學雜志第384卷，13（2021）：1191-1203。