介绍
长期以来，虽然免疫学和靶向治疗在多种肿瘤种类上取得了长足的进步，但在胃癌领域，许多PD-1/PD-L1抑制剂疗法未能在一线人群中赢得胃癌标准治疗的"桂冠"。
CheckMate -649研究的结果是开创性的，打破了关于免疫疗法在晚期或转移性胃癌一线治疗中是否具有临床价值的问题。
总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重益处使纳武柳单抗原化疗成为中国首个用于晚期或转移性胃癌的一线免疫疗法，并为中国晚期胃癌患者带来了新的曙光。
近日，肿瘤内科邀请了中国肿瘤学领域领先研究员、同济大学东方医院肿瘤学主任李进教授，深入解读我国晚期胃癌的最新进展和肿瘤药物临床研发趋势。
专家简介
李进教授
主任医师、教授、博士生导师
同济大学附属东方医院肿瘤内科主任
亚洲癌症联盟（FACO）主席。
中国临床肿瘤学会（CSCO）前会长。
CSCO药品安全专家委员会主席
北京希思科特临床肿瘤学研究基金会主任
中华医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤学专业委员会副主任委员
步骤难，晚期胃癌一线治疗难解难题
过去，化疗是晚期胃癌的一线标准治疗方法，但其生存获益有限，副作用大，难以满足患者的临床需求。而且由于胃的生物学特性容易使胃癌乳糜泻转移、梗阻、营养不良，进一步缩短了患者的生存时间。
另一方面，胃癌异质性强，使得靶向和免疫治疗的发展变得困难。抗HER2靶向药物槲醋酸酯是目前唯一获批的一线靶向药物，但我国HER2阳性胃癌患者比例仅为12-132例。此外，由于没有发现胃癌的主要驱动基因，现有的靶向药物很难从源头上遏制疾病的发生和发展。
李进教授还认为，上述因素的综合作用，导致目前胃癌晚期患者，生存率的差异可能位居所有常见癌症的首位。
"矛""盾"守住，克服胃癌一线治疗十年瓶颈
CheckMate-649研究是目前规模最大的随机全球III期研究，也是唯一一项全球III期研究，证实免疫疗法与化疗为未经治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接或食管腺癌（GC/GEJ/EAC）患者提供显著的生存获益，并同时实现OS和PFS益处。
结果3显示，所有随机人群中晚期或转移性GC/GEJ/EAC治疗患者的OS和PFS获益，无论是≥PD-L1联合阳性评分（CPS）为1还是≥5，还是所有随机人群。
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在中国组方面，CheckMate -649纳入208例中国大陆患者，预设的中国亚组分析结果4显示，中国组纳武留单阿比德化疗的总体益处与全球人群一致，在OS、PFS、ORR、doR等关键数据中观察到临床显著进展。 以及获得更大收益的趋势。
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作为CheckMate-649的结果，Navuliyo单药治疗于2021年8月被国家药物管理局（NMPA）批准用于联合化疗用于一线治疗GC / GEJ / EAC，而不限制PD-L1表达。
对此，李进教授评论说，抗癌之路是"抗防御"，而化疗结合纳武利尤单抗原的组合给患者既有"矛"又有"盾"——从机制上看，纳武里单抗原的应用等免疫检查点抑制剂给患者一个强大的"盾牌"，以减少肿瘤细胞对身体的伤害， 而通过化疗，"矛"的细胞毒性作用，产生协同敏感性、延缓作用和旁观者作用，起到主动抗肿瘤作用。此外，与先前批准用于三线治疗的患者相比，接受三线治疗并有适应症的患者身体状况更好，免疫反应更强。此时，应用免疫检查点抑制剂，更充分地发挥其功效，使患者获得更多的生存获益。
同时，李进教授指出，Navuliyu单抗原联合化疗方案获得批准的另一个重要意义是受益人群广泛：CheckMate-649研究包括EAC和GEJC，考虑到胃癌的高度异质性特征，在各种疾病部位患有上消化道肿瘤的患者， 包括东西方近30个国家和地区的2000多名患者，而中国患者受益符合全球社会，虽然该研究选择了PD-L1 CPS≥5患者作为人群的主要分析，但最终也取得了全人群OS的结果。HER2 阴性，CPS ≥5;
综上所述，李进教授认为，纳武柳单药治疗获得先进的GC/EAC/GEJC一线人群适应证书具有里程碑意义，彻底改变了胃癌乃至整个晚期上消化道肿瘤临床治疗的现状，扭转了过去比单独化疗只有HER2阳性患者更有益的模式，将使更多患者受益。
辅助治疗，下一个"堡垒"的胃癌"大战"
随着纳武利约单药治疗晚期胃癌一线治疗的显著效果，其在术后辅助治疗中的应用也引起了研究者的思考。李进教授表示，胃癌、食道癌等上消化道癌术后辅助治疗主要是化疗，毒副作用较明显，与免疫检查点抑制剂相比，毒副作用的程度是轻便可控。此外，接受补充治疗的患者，如身体状况比后期患者多，可以充分发挥免疫治疗的有效性。预计PD-1抑制剂将在未来的上消化道癌术后辅助治疗中引起轰动。
在可切除的上消化道肿瘤辅助治疗领域，Navuriu单药治疗现已获得免疫疗法的第一个适应症 - 五月份，FDA批准其为世界上第一个用于食管癌辅助治疗的免疫疗法。批准的是基于III期CheckMate-577研究，该研究显示，在新辅助化疗（CRT）后接受手术的食管癌（EC）和GEJC患者中，Navuliyo单药治疗无病生存期（DFS）患者翻了一番（22.4个月对11.0个月，P<0.001），将死亡或复发的风险降低了31%。
以患者利益为导向，引导肿瘤医学未来探索
2020年9月，CheckMate-649研究在ESMO会议上发表，并具有显着的疗效，它回答了关于使用免疫促肺源性化疗治疗晚期胃癌一线治疗的争议，仅在2021年4月16日获得FDA批准用于胃癌的一线人群适应症，并在四个半月后获得NMPA批准。
在采访的最后，李进教授表示，纳武力宇单抗原新适应症获得批准的速度，不仅表明我国创新药和适应症的审评审批效率大大提高，而且突出了关注患者利益的理念，加快了患者临床急需的满足， 和人道的病人护理;未来，这些鼓励创新的改革举措将极大地推动我国肿瘤创新药物的研发和临床研究，开启消化道等高危癌症诊疗的新黄金时代。
资源
1、阿莱曼尼、克劳迪娅等2000-2014年癌症生存趋势全球监测（CONCORD-3）：分析来自71个国家322个基于人群的登记处的37513 025名被诊断患有18种癌症之一的患者的个体记录。柳叶刀（英国伦敦）第391，10125卷（2018）：1023-1075。
2、HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识（2016年版）3、Janjigian、Yelena Y等。一线nivolumab加化疗与单独化疗治疗晚期胃癌、胃食管连接处和食管腺癌（CheckMate 649）：一项随机、开放标签的 3 期试验。柳叶刀（英国伦敦）第398，10294卷（2021）：27-40。
4、林申等晚期胃癌/胃食管连接癌/食管腺癌患者的一线纳武单抗联合化疗与化疗的比较：CheckMate 649中文亚组分析。AACR 2021，演示编号CT184。
5、Kelly， Ronan J等. 佐剂Nivolumab治疗食管切除癌或胃食管连接癌。新英格兰医学杂志第384卷，13（2021）：1191-1203。