編者按：作為首個可溶性雙胰島素制劑，德谷門冬雙胰島素于2019年在中國上市。德谷門冬雙胰島素制劑更能模拟胰島素生理分泌的“雙相單峰”，餐時胰島素成分即門冬胰島素可快速起效，控制餐後高血糖，而基礎胰島素成分即德谷胰島素能更好地控制空腹血糖，故其能夠兼顧空腹和餐後血糖控制，且在減少夜間低血糖方面也顯示出獨特優勢。
一、德谷門冬雙胰島素的獨特機制
德谷門冬雙胰島素為可溶性制劑、無渾濁，注射時無需混勻，這也是其相較既往上市的預混胰島素類似物的獨特優勢，大大提高了糖尿病患者胰島素使用的友善性和靈活性；此外，制劑中包含70%的超長效基礎胰島素類似物（德谷胰島素）和30%的速效胰島素類似物（門冬胰島素），兩種組分在制劑中獨立存在，皮下注射後可獨自發揮作用。
二、德谷門冬雙胰島素消除“肩效應”，控糖更平穩
在目前可用的胰島素制劑中，預混胰島素因價格低廉而使用占比非常高，但其使用過程中很難避免“肩效應”。那麼，何謂“肩效應”？預混胰島素中含有固定比例的魚精蛋白結合和非魚精蛋白（可溶）胰島素，其注射後，與魚精蛋白結合的胰島素從儲庫被緩慢吸收進入循環，遊離胰島素則被快速吸收發揮餐時胰島素作用，兩種成分作用并非完全獨立，速效部分降糖作用延長，導緻預混胰島素的中效成分與餐時成分産生的效應疊加，這樣就産生了“肩效應”，增加血糖波動。
目前大量臨床研究并未觀察到德谷門冬雙胰島素出現“肩效應”。這主要因為德谷胰島素通過側鍊鋅離子的作用形成的雙六聚體是一種高度穩定的結構。在鋅離子濃度較高的情況下，無論是在制劑中還是注射後進入皮下儲庫，德谷胰島素單體和門冬胰島素單體之間可能很少或完全沒有互相影響。這種可溶性雙胰島素比正常預混胰島素在起始胰島素治療中顯示出更優越的PK特征[1]，德谷胰島素成分可以實作平穩且持久的基礎胰島素供應，同時餐時速效胰島素成分可以獨立發揮作用。
三、推薦德谷門冬雙胰島素作為T2DM患者起始胰島素治療的選擇
一項日本真實世界研究[2]發現，德谷門冬雙胰島素治療的耐受性良好，無嚴重低血糖事件，起始應用與患者血糖控制好、達标率高顯著相關。該研究共納入1321例糖尿病患者，其中2型糖尿病（T2DM）占95.2%，用藥1年時973例患者有HbA1c資料、319例患者有空腹血糖資料。結果顯示，德谷門冬雙胰島素治療1年後HbA1c較基線下降0.51%（P1c降低趨勢早在治療3個月時即出現（圖1）；其中，T2DM患者HbA1c降幅更顯著，治療1年時降低達0.52%（P
圖1. 德谷門冬雙胰島素治療1年的平均HbA1c
圖2. 德谷門冬雙胰島素起始治療1年後，T2DM患者HbA1c降幅更大
在1c的療效也一緻，降幅分别為0.57%和0.56%；在75歲以上患者中，HbA1c降幅略小（-0.39%），但所有年齡組HbA1c降幅均有統計學差異（P
與基線相比，德谷門冬雙胰島素治療6個月（n=415）和1年（n=319）時空腹血糖均顯著下降（分别為-28.1 mg/dl和-32.1 mg/dl，PPP均
另一項來自日本的為期12周的真實世界研究[3]共納入115例T2DM患者，評估T2DM患者從每日兩次預混傳統胰島素（第1組，n=55）或強化胰島素多次注射（第2組，n=60）轉換為每日兩次德谷門冬雙胰島素治療的療效和安全性，進行組間群組内比較。結果顯示，第1組和第2組的血糖控制、中位每日胰島素總劑量、體重、體重指數和低血糖事件顯著改善（P均P=0.001）。其他參數組間無差異（P>0.05）。是以，該真實世界研究資料分析表明，德谷門冬雙胰島素可改善T2DM患者預後，且在每日總胰島素需求量、體重和低血糖方面也觀察到顯著獲益。
德谷門冬雙胰島素作用穩定，短效胰島素和基礎胰島素成分作用明确分離，一次注射即可解決空腹和餐後血糖問題。德谷門冬雙胰島素已在全球進行了多項臨床試驗，大量研究資料明确了其在改善T2DM患者血糖控制方面的臨床療效，且安全性和耐受性較傳統胰島素更高。
四、與傳統胰島素相比，德谷門冬雙胰島素降糖效果更好，夜間低血糖發生更少
一項為期26周的研究納入既往傳統胰島素治療患者，治療方案包括預混人胰島素、預混胰島素類似物、含20%~40%速效成分的自混胰島素、短效胰島素，轉換為德谷門冬雙胰島素治療。結果顯示，使用德谷門冬雙胰島素治療的患者HbA1c顯著改善，尤其空腹血糖控制更佳，總體和夜間低血糖發生率均更低[4]。如果患者血糖控制不佳（即HbA1c>8.0%），既往使用預混胰島素方案，轉換為德谷門冬雙胰島素時可按1:1劑量機關轉換。如果患者正在接受預混胰島素類似物治療，等劑量轉換後平均拆分為德谷門冬雙胰島素每日兩次治療，随主餐給藥；如果HbA1c水準≤8.0%或患者發生過低血糖，則德谷門冬雙胰島素的起始劑量應比方案轉換前接受的預混胰島素劑量減少10%~20%。
夜間低血糖是胰島素治療中的一種并發症，也是部分患者胰島素強化治療的障礙，會對糖尿病患者生活品質産生不利影響，甚至帶來嚴重臨床後果。與傳統長效胰島素相比，德谷門冬雙胰島素可顯著降低夜間低血糖風險，這與其具有非常平穩的降低血糖的PK/PD（藥代動力學/藥效學）譜相關，治療中血糖變異性更低，夜間低血糖風險小。Step by Step研究[5]證明，德谷門冬雙胰島素與傳統長效胰島素降糖療效相似，且注射次數較少，夜間低血糖顯著減少，胰島素劑量較低。在治療第26周和第38周，HbA1c達标（1c降幅（ETD=0.07%，95%CI：-0.06~0.21）和總體低血糖發生率相似，但德谷門冬雙胰島素治療患者夜間低血糖事件顯著減少（ERR=0.61，95%CI：0.40~0.93）。
推薦使用基礎胰島素劑量為36~40 U（或0.5 IU/kg/天），在達到這一劑量之後，如果血糖控制仍然不佳，HbA1c≥7.0%，餐後血糖≥180 mg/dl（≥10 mmol/L），可考慮轉換為德谷門冬雙胰島素或其他方案治療。從基礎胰島素轉換為德谷門冬雙胰島素時要考慮的一個重要問題是劑量機關不一定是1:1轉換，曾發生低血糖或既往接受傳統胰島素治療的患者可能需要減少劑量。Step by Step研究為T2DM患者如何、何時以及為何使用德谷門冬雙胰島素治療來達到目标HbA1c提供了臨床指導。根據“精确滑動比例”算法對德谷門冬雙胰島素進行滴定。德谷門冬雙胰島素算法與基礎胰島素治療算法類似，研究證明德谷門冬雙胰島素在強化胰島素治療方面與多次胰島素注射強化療法一樣有效，具有更理想的降低夜間低血糖風險的優勢。
五、結語
德谷門冬雙胰島素同時提供基礎和餐時胰島素覆寫。這種雙胰島素制劑與基礎-餐時胰島素方案相比，用藥更靈活，注射次數更少。德谷門冬雙胰島素的起始方案更簡單、糖尿病患者适應性更強，可單次注射，也可一天兩次注射。與更複雜的胰島素替代方案相比，真實世界研究發現它更适合糖尿病患者的生活方式，并且患者非常認可每日注射頻率較低的胰島素治療，依從性更高。臨床證據支援德谷門冬雙胰島素廣泛用于T2DM人群，可作為胰島素起始或強化治療選擇之一[6]。
參考文獻：
1.Kalra S, et al. Advances in therapy, 2018, 35(7): 928-936.
2.Katabami T, et al. Advances in therapy, 2021: 1-18.
3.Özçelikik S, et al. Archives of Medical Science: AMS, 2021, 17(1): 1.
4.Fulcher G R, et al. Diabetes Care, 2014, 37(8): 2084-2090.
5.Philis-Tsimikas A, et al. Diabetes research and clinical practice, 2019, 147: 157-165.
6.Mehta R, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2020, 22(11): 1961-1975.