编者按：作为首个可溶性双胰岛素制剂，德谷门冬双胰岛素于2019年在中国上市。德谷门冬双胰岛素制剂更能模拟胰岛素生理分泌的“双相单峰”，餐时胰岛素成分即门冬胰岛素可快速起效，控制餐后高血糖，而基础胰岛素成分即德谷胰岛素能更好地控制空腹血糖，故其能够兼顾空腹和餐后血糖控制，且在减少夜间低血糖方面也显示出独特优势。
一、德谷门冬双胰岛素的独特机制
德谷门冬双胰岛素为可溶性制剂、无浑浊，注射时无需混匀，这也是其相较既往上市的预混胰岛素类似物的独特优势，大大提高了糖尿病患者胰岛素使用的方便性和灵活性；此外，制剂中包含70%的超长效基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）和30%的速效胰岛素类似物（门冬胰岛素），两种组分在制剂中独立存在，皮下注射后可独自发挥作用。
二、德谷门冬双胰岛素消除“肩效应”，控糖更平稳
在目前可用的胰岛素制剂中，预混胰岛素因价格低廉而使用占比非常高，但其使用过程中很难避免“肩效应”。那么，何谓“肩效应”？预混胰岛素中含有固定比例的鱼精蛋白结合和非鱼精蛋白（可溶）胰岛素，其注射后，与鱼精蛋白结合的胰岛素从储库被缓慢吸收进入循环，游离胰岛素则被快速吸收发挥餐时胰岛素作用，两种成分作用并非完全独立，速效部分降糖作用延长，导致预混胰岛素的中效成分与餐时成分产生的效应叠加，这样就产生了“肩效应”，增加血糖波动。
目前大量临床研究并未观察到德谷门冬双胰岛素出现“肩效应”。这主要因为德谷胰岛素通过侧链锌离子的作用形成的双六聚体是一种高度稳定的结构。在锌离子浓度较高的情况下，无论是在制剂中还是注射后进入皮下储库，德谷胰岛素单体和门冬胰岛素单体之间可能很少或完全没有相互影响。这种可溶性双胰岛素比常规预混胰岛素在起始胰岛素治疗中显示出更优越的PK特征[1]，德谷胰岛素成分可以实现平稳且持久的基础胰岛素供应，同时餐时速效胰岛素成分可以独立发挥作用。
三、推荐德谷门冬双胰岛素作为T2DM患者起始胰岛素治疗的选择
一项日本真实世界研究[2]发现，德谷门冬双胰岛素治疗的耐受性良好，无严重低血糖事件，起始应用与患者血糖控制好、达标率高显著相关。该研究共纳入1321例糖尿病患者，其中2型糖尿病（T2DM）占95.2%，用药1年时973例患者有HbA1c数据、319例患者有空腹血糖数据。结果显示，德谷门冬双胰岛素治疗1年后HbA1c较基线下降0.51%（P1c降低趋势早在治疗3个月时即出现（图1）；其中，T2DM患者HbA1c降幅更显著，治疗1年时降低达0.52%（P
图1. 德谷门冬双胰岛素治疗1年的平均HbA1c
图2. 德谷门冬双胰岛素起始治疗1年后，T2DM患者HbA1c降幅更大
在1c的疗效也一致，降幅分别为0.57%和0.56%；在75岁以上患者中，HbA1c降幅略小（-0.39%），但所有年龄组HbA1c降幅均有统计学差异（P
与基线相比，德谷门冬双胰岛素治疗6个月（n=415）和1年（n=319）时空腹血糖均显著下降（分别为-28.1 mg/dl和-32.1 mg/dl，PPP均
另一项来自日本的为期12周的真实世界研究[3]共纳入115例T2DM患者，评估T2DM患者从每日两次预混传统胰岛素（第1组，n=55）或强化胰岛素多次注射（第2组，n=60）转换为每日两次德谷门冬双胰岛素治疗的疗效和安全性，进行组间和组内比较。结果显示，第1组和第2组的血糖控制、中位每日胰岛素总剂量、体重、体重指数和低血糖事件显著改善（P均P=0.001）。其他参数组间无差异（P>0.05）。因此，该真实世界研究数据分析表明，德谷门冬双胰岛素可改善T2DM患者预后，且在每日总胰岛素需求量、体重和低血糖方面也观察到显著获益。
德谷门冬双胰岛素作用稳定，短效胰岛素和基础胰岛素成分作用明确分离，一次注射即可解决空腹和餐后血糖问题。德谷门冬双胰岛素已在全球进行了多项临床试验，大量研究数据明确了其在改善T2DM患者血糖控制方面的临床疗效，且安全性和耐受性较传统胰岛素更高。
四、与传统胰岛素相比，德谷门冬双胰岛素降糖效果更好，夜间低血糖发生更少
一项为期26周的研究纳入既往传统胰岛素治疗患者，治疗方案包括预混人胰岛素、预混胰岛素类似物、含20%~40%速效成分的自混胰岛素、短效胰岛素，转换为德谷门冬双胰岛素治疗。结果显示，使用德谷门冬双胰岛素治疗的患者HbA1c显著改善，尤其空腹血糖控制更佳，总体和夜间低血糖发生率均更低[4]。如果患者血糖控制不佳（即HbA1c>8.0%），既往使用预混胰岛素方案，转换为德谷门冬双胰岛素时可按1:1剂量单位转换。如果患者正在接受预混胰岛素类似物治疗，等剂量转换后平均拆分为德谷门冬双胰岛素每日两次治疗，随主餐给药；如果HbA1c水平≤8.0%或患者发生过低血糖，则德谷门冬双胰岛素的起始剂量应比方案转换前接受的预混胰岛素剂量减少10%~20%。
夜间低血糖是胰岛素治疗中的一种并发症，也是部分患者胰岛素强化治疗的障碍，会对糖尿病患者生活质量产生不利影响，甚至带来严重临床后果。与传统长效胰岛素相比，德谷门冬双胰岛素可显著降低夜间低血糖风险，这与其具有非常平稳的降低血糖的PK/PD（药代动力学/药效学）谱相关，治疗中血糖变异性更低，夜间低血糖风险小。Step by Step研究[5]证实，德谷门冬双胰岛素与传统长效胰岛素降糖疗效相似，且注射次数较少，夜间低血糖显著减少，胰岛素剂量较低。在治疗第26周和第38周，HbA1c达标（1c降幅（ETD=0.07%，95%CI：-0.06~0.21）和总体低血糖发生率相似，但德谷门冬双胰岛素治疗患者夜间低血糖事件显著减少（ERR=0.61，95%CI：0.40~0.93）。
推荐使用基础胰岛素剂量为36~40 U（或0.5 IU/kg/天），在达到这一剂量之后，如果血糖控制仍然不佳，HbA1c≥7.0%，餐后血糖≥180 mg/dl（≥10 mmol/L），可考虑转换为德谷门冬双胰岛素或其他方案治疗。从基础胰岛素转换为德谷门冬双胰岛素时要考虑的一个重要问题是剂量单位不一定是1:1转换，曾发生低血糖或既往接受传统胰岛素治疗的患者可能需要减少剂量。Step by Step研究为T2DM患者如何、何时以及为何使用德谷门冬双胰岛素治疗来达到目标HbA1c提供了临床指导。根据“精确滑动比例”算法对德谷门冬双胰岛素进行滴定。德谷门冬双胰岛素算法与基础胰岛素治疗算法类似，研究证明德谷门冬双胰岛素在强化胰岛素治疗方面与多次胰岛素注射强化疗法一样有效，具有更理想的降低夜间低血糖风险的优势。
五、结语
德谷门冬双胰岛素同时提供基础和餐时胰岛素覆盖。这种双胰岛素制剂与基础-餐时胰岛素方案相比，用药更灵活，注射次数更少。德谷门冬双胰岛素的起始方案更简单、糖尿病患者适应性更强，可单次注射，也可一天两次注射。与更复杂的胰岛素替代方案相比，真实世界研究发现它更适合糖尿病患者的生活方式，并且患者非常认可每日注射频率较低的胰岛素治疗，依从性更高。临床证据支持德谷门冬双胰岛素广泛用于T2DM人群，可作为胰岛素起始或强化治疗选择之一[6]。
参考文献：
1.Kalra S, et al. Advances in therapy, 2018, 35(7): 928-936.
2.Katabami T, et al. Advances in therapy, 2021: 1-18.
3.Özçelikik S, et al. Archives of Medical Science: AMS, 2021, 17(1): 1.
4.Fulcher G R, et al. Diabetes Care, 2014, 37(8): 2084-2090.
5.Philis-Tsimikas A, et al. Diabetes research and clinical practice, 2019, 147: 157-165.
6.Mehta R, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2020, 22(11): 1961-1975.