▎藥明康德内容團隊編輯
1997年的一天，當時還是一名理療師的Laura Gould将她15個月大的女兒Maria放到了床上，希望她能好好地睡上一覺。前一晚Maria發了高燒，但第二天她似乎已經恢複了健康。Gould女士怎麼也想不到的是，Maria這一睡就再也沒有醒來。沒有任何預兆，Maria在睡夢中猝然離世。随後的屍檢和病理學檢驗也沒有得到任何明确的結論，Maria的死因成了一個謎。
事實上，像Maria這樣的案例不在少數。僅僅在美國，每年有約400名1~18歲（主要在1~4歲之間）的兒童不明原因猝死，離世時他們多在睡眠狀态。由于無法查明病因，這些案例被統稱為兒童不明原因猝死（sudden unexplained death in childhood，簡稱SUDC）。
值得一提的是，當不足一歲的嬰兒出現這種情況時，這種症狀被稱作嬰兒不明原因猝死綜合征（sudden infant death syndrome，SIDS）。雖然有着相似的症狀，但對兩者的研究程度卻千差萬别：對SIDS的外顯子組測序研究已經揭示了緻病的罕見突變；相比之下，對SUDC的關注程度要少得多，此前測序研究也隻是局限于已知的緻命突變。是以，那些失去自己孩子的家長始終等不到想要的答案。
直到最近，一項發表于《美國科學院院刊》（PNAS）的研究終于找到了突破口。紐約大學醫學院的錢永佑教授團隊通過全外顯子組測序，揭示了一部分SUDC案例的真正死因：一系列與癫痫、心率失調、神經發育失調相關的基因突變，造成了這一幕幕悲劇。
在這項研究中，錢永佑教授團隊對124個家庭進行了全外顯子組測序。這些家庭的孩子在11個月至19歲（多數在1~4歲）之間不明原因猝死，而研究團隊的測序對象包含了死者及其父母。
在開展這項研究之前，有一個現象引起了研究團隊的注意：死于SUDC的兒童出現過熱性驚厥的幾率是普通兒童的10倍。他們由此懷疑，死因可能與癫痫和心功能不全有關。為此，研究團隊重點關注了137個與這些疾病相關的基因。
測序結果顯示，在124名死者中，有11人（約9%）在大腦和心肌細胞中調控鈣離子功能的基因出現突變。鈣離子信号對于神經元和心肌細胞的功能十分重要。在接收到正确的信号時，細胞會打開離子通道，允許鈣離子穿越細胞膜、形成電流。當鈣離子信号出現異常，就有可能導緻心律失常或癫痫，這兩種情況都可能造成緻命後果。
▲該研究觀察到的與預期的突變對比（圖檔來源：參考資料[1]）
值得注意的是，這項研究揭示的突變大多數都是全新的。對這些孩子父母的測序結果顯示，這些突變不是遺傳産物，而是在新生兒體内随機出現的。
“我們的研究是同類型研究中規模最大的一項，它首次證明了SUDC的出現存在遺傳學因素，” 錢永佑教授說，“關于基因突變的新研究将逐漸揭開緻病機制，并為今後的新療法奠定了基礎。”
就在不久前，另一項發表于Genetics in Medicine的研究也包含了對SUDC的測序研究：在32名死于SUDC的兒童中，有6人出現了相關突變。值得注意的是，這兩項研究都發現SCN1A基因的突變與兒童猝死相關，而SCN1A正是與癫痫相關的基因。
這項研究揭示了一部分SUDC案例的緻病基因，當然我們也看到，仍有90%的病因尚不明确，對此顯然還需要更多後續研究。到這裡，關于這篇論文本身的故事就接近尾聲了。但在這篇論文背後，還有一個人物不應被忽視。
在這篇PNAS論文中，第二作者正是在25年前失去自己孩子的Gould女士。看到自己的孩子在自己面前莫名死去之後，悲傷的Gould女士意識到，對于SUDC，科學界幾乎一無所知，而開展相關研究的第一個難題就是經費的缺乏。
▲Laura Gould女士的努力推動了關于SUDC的研究（圖檔來源：SUDC基金會）
為了給自己以及其他失去自己孩子的家長一個答案，也為了在未來避免這樣的悲劇，Gould女士聯合他人建立了SUDC基金會。正是這個旨在支援那些失去子女的父母、為相關研究提供經費支援的非營利基金會資助了該研究。同時，Gould女士目前還是紐約大學醫學院的一名科學家，她正親自參與研究，以尋找那個她期待了25年的答案。
對于Gould女士來說，這項進展是一個好的開端，但大量SUDC案例的真相仍然撲朔迷離。不過在她看來，這次進展也為未來的工作鋪平了道路。
“一個孩子的突然離世會（給父母）帶來無盡的悲痛與困惑，” Gould女士說，“對于這樣罕見的悲劇，連安慰都是孤立的。而這些人聯合起來，會有很大的幫助。是以，我鼓勵那些遭受同樣痛苦的人加入這個組織，為研究提供資訊。”
封面圖來源：123RF
參考資料（可上下滑動檢視）
[1] Matthew Halvorsen et al, De novo mutations in childhood cases of sudden unexplained death that disrupt intracellular Ca2+ regulation. PNAS (2022). https://doi.org/10.1073/pnas.2115140118
[2] Geneticists find clues to sudden unexplained child deaths. Retrieved Feb 10th, 2022 from https://www.science.org/content/article/geneticists-find-clues-sudden-unexplained-child-deaths
[3] First genetic risk factors identified for sudden unexplained death in children after age one. Retrieved Dec 22nd, 2021 from https://www.sciencedaily.com/releases/2021/12/211220190653.htm
[4] Mother Aims to Find Cause, Aid Others Mourning Sudden Child Death. Retrieved Jan 26th, 2022 from https://www.webmd.com/parenting/news/20220126/mother-aims-find-cause-aid-others-sudden-child-death
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